12月1日，大連萬春藥業(yè)宣布收到FDA的完整回復(fù)函（CRL），認(rèn)為普納布林的Ⅲ期注冊(cè)臨床（106研究）不足以支持其上市申請(qǐng)，需要補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)以證明臨床獲益。
FDA拒絕普納布林的Ⅲ期注冊(cè)臨床
資料顯示，普那布林是一款大連萬春藥業(yè)在研的 1 類創(chuàng)新藥，屬于GEF-H1激活劑，能促進(jìn)骨髓細(xì)胞成熟，防止化療對(duì)中性粒細(xì)胞的損傷，以達(dá)到早期控制CIN（化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥）的療效。同時(shí)，它能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟和 T 細(xì)胞活化，直接激活T細(xì)胞來殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到免疫抗癌療效。
在此之前，普那布林先后獲得了中、美藥雙方監(jiān)機(jī)構(gòu)在預(yù)防CIN領(lǐng)域的“突破性療法”雙認(rèn)定。
對(duì)于普那布林與粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）聯(lián)合使用以預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）海外申請(qǐng)受挫事件，根據(jù)萬春的說法，美國FDA評(píng)審意見給出的理由為僅一個(gè)注冊(cè)臨床研究的數(shù)據(jù)不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價(jià)值，還需要第二項(xiàng)良好對(duì)照臨床研究來提供充分的證據(jù)支持關(guān)于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的NDA。
早期臨床數(shù)據(jù)
今年4 月，大連萬春就普那布林先后向 NMPA 和 FDA 提交了用于 CIN 的 NDA，獲得受理并被納入“優(yōu)先審評(píng)”。優(yōu)先審查涉及到的數(shù)據(jù)包括了III 期臨床PROTECTIVE-2 研究的結(jié)果以及五項(xiàng)支持性試驗(yàn)，共涉及到1421名受試者。 PROTECTIVE-2 研究達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)，普那布林組 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防率為31.5%，而聚乙二醇單藥治療的預(yù)防率為 13.6%。
彼時(shí)，大連萬春對(duì)普那布林聯(lián)合 G-CSF 預(yù)防 CIN 的療效和安全性數(shù)據(jù)充滿信心，對(duì)其在提高護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的潛力寄予厚望。
2021 年 8 月，普那布林聯(lián)用多西他賽在非小細(xì)胞肺癌 2/3 線患者（EGFR 野生型）的全球 III 期臨床研究中達(dá)到主要終點(diǎn)和多項(xiàng)次要終點(diǎn)，并計(jì)劃于 2022 年上半年提交該項(xiàng)適應(yīng)癥的 NDA。
研究還達(dá)到了所有關(guān)鍵的次要目標(biāo)，包括嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間和中性粒細(xì)胞絕 對(duì)計(jì)數(shù)最低點(diǎn)。
與恒瑞醫(yī)藥的戰(zhàn)略合作
今年8月底，大連萬春與恒瑞醫(yī)藥簽署了合計(jì)14億元的《增資入股協(xié)議》和《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》。
根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥擬以自籌的1 億人民幣認(rèn)購大連萬春的股份，并支付總計(jì)不超過 13 億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬春在完成本輪融資后，恒瑞對(duì)其持股占比不低于2.5%；大連萬春授予恒瑞針對(duì)普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，以用于防治所有人類與動(dòng)物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）和癌癥。
普那布林屬于非 G-CSF 類藥物，與 G-CSF 具有機(jī)制互補(bǔ)性，全球多中心臨床試驗(yàn)證明，普那布林聯(lián)用長效G-CSF 可顯著降低重度 CIN 的發(fā)生率。恒瑞醫(yī)藥產(chǎn)品管線中長效 G-CSF 創(chuàng)新藥19K 已獲批上市，雙方的戰(zhàn)略合作可以將兩者的優(yōu)勢結(jié)合起來，有望產(chǎn)生更大的臨床價(jià)值。
不過，此次受挫事件亦給雙方的合作預(yù)期增加了難度。12月2日早間恒瑞醫(yī)藥公告已向大連萬春支付了2億元人民幣首付款，尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究。關(guān)于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬春進(jìn)行的1億元人民幣股權(quán)投資，公司尚未繳款，股權(quán)也未交割。
后續(xù)可能的布局
對(duì)于此次海外市場受挫事件，預(yù)計(jì)萬春大概率會(huì)擇時(shí)開展另外一項(xiàng)良好對(duì)照的臨床研究，以此提供滿足CIN適應(yīng)癥的實(shí)質(zhì)性證據(jù)要求，尋求獲得FDA的上市批準(zhǔn)。
然而，國內(nèi)市場CIN適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)將增加幾分的不確定性，F(xiàn)DA認(rèn)為單個(gè)注冊(cè)性試驗(yàn)不足以證明有效性，需要補(bǔ)做額外的臨床試驗(yàn)，那么接下來國家藥監(jiān)局的態(tài)度就值得關(guān)注了，基于單項(xiàng)注冊(cè)性試驗(yàn)的普那布林批還是不批？
除了CIN適應(yīng)癥之外，鑒于普那布林在非小細(xì)胞肺癌等諸多其他癌癥領(lǐng)域的治療潛力，疊加國內(nèi)這幾年P(guān)D-1單抗產(chǎn)品紛紛上市及競相開發(fā)的熱潮，未來大連萬春就普那布林與PD-1單抗聯(lián)合用于腫瘤治療的研究，將成為一大看點(diǎn)，值得繼續(xù)關(guān)注。
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