KRAS基因是人類癌癥中最常見的癌癥驅(qū)動(dòng)基因之一，與包括肺癌、結(jié)腸癌、胰 腺癌、白血病等在內(nèi)的諸多常見癌癥相關(guān)，早在幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)。
通常，攜帶KRAS突變的患者，對(duì)靶向治療藥物沒(méi)有效果或者效果很差，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變面前遭遇了滑鐵盧。常見的EGFR突變陽(yáng)性肺癌患者使用EGFR靶向治療藥物厄洛替尼可以獲得60%的反應(yīng)率，但是對(duì)于同時(shí)攜帶KRAS突變的患者，反應(yīng)率會(huì)驟然下降到5%以下。
令人失望的是，鑒于KRAS蛋白的特殊結(jié)構(gòu)，從這一靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)之后的近40年里，沒(méi)有任何一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，KRAS一度被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。
安進(jìn)Sotorasib獲批上市 打破KRAS不可成藥性
2021年5月底，由安進(jìn)公司開發(fā)的Sotorasib經(jīng)FDA加速批準(zhǔn)上市，商品名為L(zhǎng)umakras，適用于治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過(guò)一次全身性治療的非小細(xì)胞肺癌患者。據(jù)悉，這款創(chuàng)新藥物能夠與KRAS G12C結(jié)合，將蛋白質(zhì)鎖定在非活性狀態(tài)，防止其發(fā)送驅(qū)動(dòng)不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)。作為全球首 款KRAS靶向治療藥物，Sotorasib的獲批上市攻破了這種不可成藥靶點(diǎn)的堡壘，將給無(wú)數(shù)攜帶KRAS突變的癌癥患者帶來(lái)生存的新希望!
FDA對(duì)于Sotorasib的上市批準(zhǔn)基于一項(xiàng)名為CodeBreaK 100的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。發(fā)表于國(guó)際知名醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)》上的試驗(yàn)結(jié)果（NCT03600883）顯示，126 名 KRAS G12C 突變的患者中，客觀緩解率達(dá)到了37.1%，疾病控制率為80.6%，中位總生存期達(dá)到了12.5個(gè)月，緩解效果快且持久，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。
2022 年 1 月，繼美國(guó)之外，Sotorasib先后在日本和歐洲獲批上市，適應(yīng)癥為治療 KRAS G12C 突變陽(yáng)性、不可切除、晚期和/或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌。
百濟(jì)神州將Sotorasib引入中國(guó)市場(chǎng)
2019年11月，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成了全球腫瘤戰(zhàn)略合作，涉及到共同開發(fā)包括Sotorasib等在內(nèi)的多款藥物療法。2020年7月，百濟(jì)神州國(guó)內(nèi)遞交了這款藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，已獲準(zhǔn)臨床；2021年1月中旬，CDE官方網(wǎng)站顯示，安進(jìn)/百濟(jì)神州共同申報(bào)的KRAS G12C抑制劑AMG 510(Sotorasib)被納入擬突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
國(guó)內(nèi)在研KRAS 靶向藥物開發(fā)概覽
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)共有 24 個(gè)KRAS 靶向藥物在研項(xiàng)目，涉及到的本土制藥企業(yè)包括了再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物、貝達(dá)藥業(yè)等10家，大部分在研項(xiàng)目均處于臨床前開發(fā)階段。
其中，進(jìn)度最快的是再鼎醫(yī)藥的 Adagrasib，處于Ⅲ期臨床階段，開發(fā)適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌，該藥物系再鼎醫(yī)藥從Mirati Therapeutics公司引進(jìn)的一款研究性、高選擇性的口服小分子KRASG12C抑制劑；諾華制藥的JDQ443、信達(dá)生物的GF-105、加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553均處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段。
資料來(lái)源：西南證券
另外還有4項(xiàng)在研藥物處于Ⅰ期臨床階段，包括了瓔黎藥業(yè)的YL-15293、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255及勤浩醫(yī)藥的GH35，開發(fā)適應(yīng)癥均為實(shí)體瘤。值得一提的是，上述國(guó)內(nèi)在研的這些藥物均以KRAS G12C為靶點(diǎn)。
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