抑制黑色素合成的信號通路及其相關植物提取物簡介（上篇）

熱門推薦：信號通路 , 黑色素 , 植物提取物 ,

作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2022-03-25

黑色素是影響人的皮膚顏色的重要因素，黑色素的生物合成發(fā)生在表皮基底層的黑素細胞中的黑素小體（黑色素顆粒）。黑色素生物合成的關鍵酶酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關蛋白（TRP）先在高爾基體合成并轉運至黑素小體，在黑素小體中催化合成黑色素并儲存黑色素，然后，攜帶黑色素的黑素小體被轉運到角質形成細胞。

黑色素是影響人的皮膚顏色的重要因素，黑色素的生物合成發(fā)生在表皮基底層的黑素細胞中的黑素小體（黑色素顆粒）。黑色素生物合成的關鍵酶酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關蛋白（TRP）先在高爾基體合成并轉運至黑素小體，在黑素小體中催化合成黑色素并儲存黑色素，然后，攜帶黑色素的黑素小體被轉運到角質形成細胞。黑色素生物合成的調控是一個錯綜復雜的過程，可以在不同的水平上進行調控。參與調控色素沉著的基因超過150個。一些基因影響成黑素細胞重要的發(fā)育過程，而一些基因則調節(jié)黑素細胞的存活和分化。在細胞中，對黑色素的生物合成進行調控的主要信號通路有：α-黑素細胞刺激素（α-MSH）誘導的信號通路、PI3K/Akt信號通路、SCF/c-kit介導的MAPK信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、NO/cGMP信號通路、以及細胞因子、轉錄因子PAX3和肝X受體介導的信號通路。

調控黑色素合成的信號通路

調控黑色素合成的信號通路（來源參考資料[1]）

1、通過α-MSH誘導的信號通路抑制黑色素合成的植物提取物

MC1R又稱α-MSH受體，主要在黑素細胞中表達，是調節(jié)哺乳動物皮膚和毛發(fā)顏色的關鍵受體之一。α-MSH是阿黑皮素原（POMC）的清除產物，由13個氨基酸殘基組成的神經內分泌免疫調節(jié)肽，是眾所周知的MC1R內源性激動劑。α-MSH與MC1R結合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），合成第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），提高細胞內cAMP的濃度。cAMP與蛋白激酶A（PKA）的調節(jié)亞基結合，釋放蛋白激酶A的催化亞基，從而活化蛋白激酶A。進而磷酸化cAMP應答元件蛋白（CREB）。CREB作為轉錄因子，進一步調節(jié)黑色素合成的主要調控因子小眼畸形相關轉錄因子（MITF）。MITF與啟動子區(qū)的M-box結合，從而啟動黑色素生物合成途徑的酶TYR，TRP1和TRP2的轉錄和表達，合成黑色素。MITF也調控黑素細胞的其他功能，包括黑素細胞分化、色素沉著、增殖和細胞存活。此外，MITF也調控Rab27a蛋白的表達；該蛋白在黑素小體的運輸和黑素小體基質蛋白Pmel17中起重要作用。

人參中的主要化學成分是達瑪烷型三萜皂苷人參皂苷。人參皂苷Rb1不僅以劑量依賴的方式抑制α-MSH誘導的B16黑色素瘤細胞中的黑色素合成，而且也通過降低細胞中TYR表達或活性而抑制黑色素的合成。紅參中的人參皂苷Rh4也能降低α-MSH誘導的B16黑素瘤細胞中cAMP和cAMP反應元件結合蛋白的含量，下調MITF和TYR的表達，降低B16黑素瘤細胞內TYR活性和黑色素合成。另外，白花菜屬植物根中的羥基萘醌類白花丹素（Plumbagin）、山竹（Garcinia mangostana）種子中的芒果苷（β-Mangostin）、桂花（Osmanthus fragrans）提取物以及其中的苯丙素苷類毛蕊花糖苷（Acteoside），都能抑制α-MSH誘導的B16黑素瘤細胞中黑色素的合成。

4-羥基-3-甲氧基肉桂醛（4H3MC），也稱松柏醛或阿魏醛，屬苯丙素類化合物，廣泛存在于北美紅杉屬和櫟屬等植物的木質素中，是木質素生物合成途徑的中間體。4-羥基-3-甲氧基肉桂醛不僅抑制α-MSH誘導的B16黑素瘤細胞和原代人黑素細胞的黑色素合成，也能直接抑制cAMP誘導的PKA全酶的解離和激活。在UVB曬黑的豚鼠體內模型中，4-羥基-3-甲氧基肉桂醛通過降低MITF和TYR的mRNA轉錄和蛋白表達，從而抑制黑色素的合成。研究也表明，傘形科植物重齒毛當歸的倍半萜衍生物沒藥當歸烯酮（Bisabolangelone）、牡丹花瓣提取物也通過類似的信號通路，降低MITF的表達，進一步抑制B16黑素瘤細胞中黑色素的合成。另外，石榴（ Punica granatum）提取物通過p38和PKA信號通路，馬松子（Melochia corchorifolia）提取物和香蕉皮提取物分別通過調控ERK的磷酸化和p38信號通路，下調MITF和TYR的表達，降低TYR的活性，進而抑制B16F10小鼠黑素瘤細胞中黑色素的合成。

2、通過PI3K/Akt信號通路抑制黑色素合成的植物提取物

PI3K/Akt信號通路是另一條重要調控黑色素生物合成的通路。在這個通路中，MITF的表達受細胞內cAMP水平的交替調控，cAMP抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性，從而激活糖原合成酶激酶3β（GSKβ）的活性。GSKβ的活化進一步磷酸化MITF，提高MITF與M-box的結合親和力，進一步上調TYR及其相關基因的轉錄和表達，促進黑色素的合成。

沒食子酸是一種廣泛存在于植物中的多酚有機酸，可劑量和時間依賴的方式顯著抑制黑色素的合成和酪氨酸酶活性，并降低MITF和黑色素生物合成途徑相關蛋白如TYR和TRP1的表達。沒食子酸通過磷酸化和激活黑色素合成抑制蛋白而抑制黑色素的生物合成：沒食子酸通過誘導MEK/ERK和PI3K/Akt的激活，提高GSK3β活性和降低β-catenin的表達（Wnt/β-catenin信號通路），下調MITF及其下游信號通路來降低細胞中黑色素的合成。姜黃（Curcuma longa）中的主要活性成分為多酚類姜黃素（Curcumin）。姜黃素通過激活Akt/GSK3β、ERK或p38的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，呈劑量依賴性地抑制黑色素生物合成相關蛋白的表達以及TYR活性，進一步抑制人黑素細胞中的黑色素合成。生姜提取物中的6-姜酚（6-Gingerol）通過激活PI3K信號通路來抑制B16F10黑素瘤細胞中黑色素合成，而8-姜酚（8-Gingerol）通過下調MAPK和PKA信號通路來抑制B16F10黑素瘤細胞和B16F1黑素瘤細胞中黑色素的合成。這些植物提取物除了通過PI3K/Akt信號通路抑制細胞中的黑色素的合成，還通過其他的信號通路抑制黑色素的生物合成。同樣，白藜蘆醇、山葡萄（Vitis amurensis）根中的五環(huán)三萜類白樺脂酸（Betulinic acid）、蕓香科植物柑橘類的幼果或果皮中的黃酮類橙皮苷（Hesperidin）、魁蒿（ Artemisia princeps）中的黃酮類楔葉澤蘭素（Eupafolin）、從石榴皮和胡蘆巴葉中提取的水溶性多酚成分安石榴苷（Punicalagin）、五味子（ Schisandra chinensis）果實提取物中的1-O-甲基呋喃果糖以及瓦松屬爪蓮華（ Orostachys japonicus）提取物，都可通過多條不同的信號通路來降低MITF蛋白的表達，進而抑制B16F10黑素瘤細胞中黑色素的合成。

后續(xù)閱讀：《抑制黑色素合成的信號通路及其相關植物提取物簡介（下篇）》

參考資料

[1]任倩倩,吳華,金建明.化妝品植物原料（Ⅳ）——抑制黑色素合成信號通路的植物美白原料的研究與開發(fā)[J].日用化學工業(yè),2021,51(07):590-597.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。