2月28日，百濟(jì)神州的BTK 靶向 PROTAC 藥物 BGB-16673 首次在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)臨床。這款BTK靶向降解劑于2021年8月16日在ClinicalTrials.gov進(jìn)行了臨床試驗(yàn)登記，適應(yīng)證包括B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等，這是百濟(jì)神州首 個(gè)啟動(dòng)臨床的PROTAC項(xiàng)目。

       PROTAC技術(shù)原理

       PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全稱蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶向蛋白降解。PROTAC分子一端和靶點(diǎn)蛋白相結(jié)合，另一端和E3連接酶結(jié)合，從而將靶點(diǎn)蛋白和E3連接酶強(qiáng)拉到一起。這樣就促進(jìn)E3連接酶催化泛素蛋白轉(zhuǎn)移到靶點(diǎn)蛋白上。被泛素化的靶點(diǎn)蛋白就能被蛋白酶體識(shí)別并降解。靶點(diǎn)蛋白承擔(dān)的生理功能將隨著靶點(diǎn)蛋白的消亡而消失。通過(guò)降解靶點(diǎn)蛋白而調(diào)控其生理功能開辟了一條前所未有的生物醫(yī)藥研究和制藥新途徑。

PROTAC作用機(jī)制（來(lái)源：EJMC）

       PROTAC的優(yōu)勢(shì)

       PROTAC的蛋白降解劑有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中，最 大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠靶向難以成藥的靶點(diǎn)或突變蛋白，以及傳統(tǒng)不可靶向的靶點(diǎn)比如轉(zhuǎn)錄因子、骨架蛋白等。據(jù)估計(jì)，人類細(xì)胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)。而PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”它。因此，不可成藥的蛋白均有望通過(guò)PROTAC技術(shù)解決，進(jìn)而突破傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。另外，由于PROTAC的反應(yīng)過(guò)程類似催化反應(yīng)，藥物可重復(fù)利用，所以藥物的劑量有望降低，其安全性大大提高。

       BTK-PROTAC克服耐藥難題

       小分子的BTK抑制劑已成功用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療，但現(xiàn)有上市BTK抑制劑主要是通過(guò)與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵產(chǎn)生酶抑制作用，副作用大，共價(jià)結(jié)合易產(chǎn)生耐藥突變，成為臨床治療中的一大問(wèn)題。而BTK-PROTAC可克服耐藥突變問(wèn)題。若其成功上市，可為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來(lái)更多的臨床獲益和更好的治療藥物。

       PROTAC先鋒企業(yè)：Arvinas

       Arvinas是全球PROTAC技術(shù)的新銳公司，旨在利用人體自身的天然蛋白處理系統(tǒng)選擇性高效降解和去除引起疾病的蛋白。目前，公司已有兩款PROTAC藥物進(jìn)入臨床Ⅱ期，分別是靶向雄激素受體（AR）的ARV-110和靶向雌激素受體（ER）的ARV-471。

       ARV-110用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC），它直接將雄激素受體摧毀，有望提升傳統(tǒng)“占有”機(jī)制的療效。此外，ARV-110可降解目標(biāo)蛋白的復(fù)制，因此有望克服目標(biāo)蛋白的過(guò)表達(dá)和突變，目標(biāo)蛋白的過(guò)表達(dá)和突變是耐藥的重要原因。

       ARV-471的適應(yīng)證為局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌。盡管來(lái)曲唑、氟維司群等雌激素受體抑制劑在乳腺癌治療中取得了一定的成功，但由于耐藥性的存在，許多患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。ARV-471利用PROTAC技術(shù)降解ER蛋白，有望達(dá)到治療ER+乳腺癌的目的。

       2021年7月22日，Arvinas與輝瑞宣布將共同開發(fā)和商業(yè)化ARV-471。根據(jù)協(xié)議，Arvinas將獲得6.5億美元的預(yù)付款及高達(dá)14億美元的里程碑付款。

       除此之外，全球布局PROTAC的大型藥企有輝瑞、默沙東、基因泰克、阿斯利康、勃林格殷格翰、葛蘭素史克、新基、安進(jìn)、禮來(lái)、吉利德、艾伯維、強(qiáng)生等等。

       國(guó)內(nèi)PROTAC研發(fā)進(jìn)展

       雖然Arvinas仍然是PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，但是中國(guó)的藥企正在迎頭趕上。

       開拓藥業(yè)：開拓藥業(yè)的GT20029是國(guó)內(nèi)首 款獲批臨床的PROTAC，也是全球首 個(gè)外用的AR-PROTAC。GT20029為一款局部皮膚給藥的AR降解劑，能有效地阻斷雄激素受體的信號(hào)通路和其生理功能，適應(yīng)癥為雄激素性脫發(fā)及痤瘡。GT20029避開了PROTAC分子量較大、口服生物利用度不佳的障礙，進(jìn)行外用的、局部皮膚給藥，有效減少藥物暴露的同時(shí)提升藥物的局部療效。

       2021年4月，GT20029獲NMPA批準(zhǔn)開展Ⅰ期臨床研究，并于7月13日獲FDA批準(zhǔn)開展臨床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成首批受試者給藥。

       海思科：HSK29116是海思科研發(fā)的 1 類創(chuàng)新化學(xué)藥，為口服的PROTAC小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷 BTK 激酶活性、通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路干預(yù) B 細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種 B 細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。

       HSK29116 一方面可通過(guò)特異性結(jié)合 BTK 直接抑制 BTK 活性；另一方面能誘導(dǎo) BTK 泛素化標(biāo)記，通過(guò)蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷 BCR 信號(hào)通路的傳遞，抑制 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。?2021年4月6日，HSK29116獲批臨床，適應(yīng)證為B細(xì)胞淋巴瘤。

       海創(chuàng)藥業(yè)：海創(chuàng)藥業(yè)擁有三款PROTAC藥物，分別是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。

       HP518 是一個(gè)降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)PROTAC分子的靶點(diǎn)識(shí)別部分和 E3連接酶識(shí)別部分分別同時(shí)識(shí)別和聯(lián)接靶點(diǎn)AR和 E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉(zhuǎn)移對(duì)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行聚泛素蛋白化標(biāo)記，進(jìn)而促使靶點(diǎn)蛋白通過(guò)蛋白酶體降解。

       冰洲石生物：AC0682是冰洲石生物自主研發(fā)的一款口服PROTAC，旨在以高效力和選擇性靶向和降解ERα蛋白。ERα是一種激素調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，在乳腺癌的發(fā)生和增殖中起關(guān)鍵作用，近80%的乳腺癌表達(dá)ERα。2021年9月，AC0682獲FDA批準(zhǔn)開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為ER+/HER2-局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       20年彈指一揮間，PROTAC由當(dāng)初一個(gè)充滿創(chuàng)意的概念到現(xiàn)在多個(gè)化合物進(jìn)入臨床開發(fā)，從飽受質(zhì)疑到現(xiàn)在小分子藥物研發(fā)的熱點(diǎn)前沿，PROTAC技術(shù)有望在難成藥靶點(diǎn)和全新靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)“first-in-class”的突破。除了腫瘤領(lǐng)域外，目前PROTAC主要應(yīng)用于炎癥、抗病毒、免疫類、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)退行性變等疾病。據(jù)預(yù)測(cè)，未來(lái)幾年將有多個(gè)品種進(jìn)入臨床，且現(xiàn)階段已經(jīng)吸引了大量藥企的關(guān)注，大量風(fēng)投也將資金洶涌投入到PROTAC的技術(shù)發(fā)展產(chǎn)業(yè)。PROTAC可布局的靶點(diǎn)廣闊，市場(chǎng)巨大，相信隨著該技術(shù)的不斷進(jìn)步和完善，PROTAC可以成為像小分子抑制劑、單抗和免疫治療等一樣成功的療法，使更多的疾病患者從中受益。

       參考資料：

       1.PROTAC targeted protein degraders: the pastis prologue. Nat Rev Drug Discov.?2022 Jan 18 : 1–20.

       2.Bekes, M.; Langley, D. R.; Crews, C. M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat. Rev. Drug Discov. 2022, ahead of print.