4月7日，CDE官網(wǎng)顯示，諾華與安進(jìn)合作開發(fā)的偏頭痛新藥Erenumab注射液上市申請(qǐng)獲受理，用于預(yù)防成人偏頭痛。這是國內(nèi)首 款申報(bào)上市的抗CGRPR單抗。
Erenumab是一種全人源IgG2單抗，通過結(jié)合并拮抗CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）受體功能來治療偏頭痛。2018年5月，Erenumab獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 個(gè)獲批的針對(duì)CGRP受體的抗體藥物；2018年7月在歐盟上市。根據(jù)藥企財(cái)報(bào)，Erenumab在2021年的銷售收入為5.32億美元。迄今為止，該藥已經(jīng)在日本、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞等七十余個(gè)國家獲得批準(zhǔn)。
2021年3月，諾華宣布DRAGON III期研究取得積極結(jié)果，達(dá)到主要終點(diǎn)。這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Erenumab預(yù)防性治療成人慢性偏頭痛的有效性和安全性。該研究共入組557例患者，以亞洲為中心、中國人群為主。
結(jié)果表明，Erenumab 70mg組在12周雙盲治療期最后4周相比基線降低每月偏頭痛天數(shù)（MMD）療效終點(diǎn)（主要終點(diǎn)）上顯著優(yōu)于安慰劑組。此外，Erenumab 70mg組每月偏頭痛天數(shù)相比基線減少50%以上的應(yīng)答率顯著高于安慰劑組。同時(shí)，Erenumab的安全耐受性特征與安慰劑組相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。
偏頭痛——全球發(fā)病率第三，治療藥物存在巨大市場需求
偏頭痛是一種常見的三叉神經(jīng)血管性頭痛?；颊呓?jīng)常會(huì)出現(xiàn)疾病發(fā)作，癥狀包括頭痛，畏光，怕聲、幻覺以及惡心。偏頭痛目前在全球發(fā)病率中排名第三，也是導(dǎo)致殘疾的主要原因。在美國有超過3300萬人受累，日本有800萬例患者，中國約有超過1.3億患者，其中女性患病率是男性的3倍。偏頭痛的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在所有腦部疾病中高居第二，在歐盟，估計(jì)每年需要花費(fèi)1110億歐元，而在美國，醫(yī)療費(fèi)用和生產(chǎn)力損失估計(jì)每年花費(fèi)約800億美元。
從臨床治療目的來看，偏頭痛治療方式包括急性救治和預(yù)防性治療，但其治療藥物仍存在巨大未滿足的市場空間。偏頭痛藥物在相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)非常有限。上世紀(jì)90年代出現(xiàn)的曲譜坦類藥物僅僅是緩解偏頭痛發(fā)作時(shí)的頭痛程度，并不能預(yù)防偏頭痛發(fā)作。自曲普坦類藥物以后，再無任何具有突破性意義的偏頭痛藥物上市。
目前曲譜坦類藥物是偏頭痛患者的一線療法。但是僅約30％的臨床試驗(yàn)患者服用曲普坦后兩小時(shí)無疼痛。此外，曲譜坦類藥物還會(huì)引發(fā)相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)。這就限制了曲譜坦類藥物的治療使用。
預(yù)防偏頭痛最常用的處方藥是抗癲癇藥(如托吡酯)、β受體阻滯劑(如普納洛爾)和三環(huán)類抗抑郁藥(包括阿米替林)。但不幸的是，這些藥物大部分副作用明顯，包括認(rèn)知問題、疲勞、嗜睡、體重增加等。
偏頭痛藥物突破性進(jìn)展——靶向CGRP/CGRPR藥物
隨著對(duì)偏頭痛病理機(jī)制研究的深入，人們逐漸意識(shí)到三叉神經(jīng)疼痛是大腦最主要的疼痛通路，科學(xué)家就希望把這條通路阻斷，這樣就能終止感受疼痛。后來就瞄準(zhǔn)了一種物質(zhì)，叫做降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），每次偏頭痛患者發(fā)作的時(shí)候，它都大量出現(xiàn)，然后跟三叉神經(jīng)上對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)開始興奮，從而造成劇烈的疼痛。
由此人們嘗試通過抑制CGRP及其受體CGRPR的活性來緩解頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作。2004年，相關(guān)試驗(yàn)確立了CGRP作為治療靶點(diǎn)的臨床有效性，并打開了該領(lǐng)域藥物研發(fā)的大門。近幾年，靶向CGRP/CGRPR的抑制劑成為最熱門的偏頭痛新藥研發(fā)方向。
CGRP/CGRPR藥物市場格局
2018年，三款CGRP單抗藥物先后獲FDA批準(zhǔn)，打開了偏頭痛藥物市場的新局面。迄今全球范圍內(nèi)已有7款針對(duì)該通路的偏頭痛療法獲批上市，既包括分別針對(duì)CGRPR和CGRP的單抗藥物，也包括CGRP拮抗劑化藥。
FDA批準(zhǔn)的CGRP(R)偏頭痛療法（根據(jù)公開資料整理）
一篇發(fā)表在Nature上的綜述預(yù)估偏頭痛全球市場規(guī)模在2027年有望超過110億美元，而單CGRP藥物就將攫取超過65億美元的銷售額，其中口服CGRP拮抗劑預(yù)計(jì)超過40億美元。我國目前有偏頭痛患者人數(shù)約為1.34億人，市場空間大。
相比曲譜坦類藥物，靶向抑制CGRP/CGRPR對(duì)心血管疾病患者相對(duì)安全。另外，CGRP/CGRPR單抗具有分子量大，半衰期長的特點(diǎn)，而小分子CGRP/CGRPR拮抗劑則代謝快，可用于偏頭痛的急性救治。
價(jià)格方面，最早上市的3款CGRP/CGRPR單抗藥物的最小包裝單位價(jià)格比較接近，大約為600美元/支，年治療費(fèi)用大約為6000美元。2021年各大公司財(cái)報(bào)顯示，諾華的Aimovig 2021年銷售額為5.32億美元，梯瓦的Ajovy銷售額為1.76億美元，禮來的Emgality 2021銷售額達(dá)5.772億美元，反超諾華。艾爾建的Ubrelvy銷售額增長明顯，2021年達(dá)5.52億美元。靈北的Vyepti 2021年銷售額達(dá)4.92億丹麥克朗。
Biohaven公司的Nurtec是目前唯一一個(gè)獲批的速效口崩片，服藥時(shí)不需要喝水，患者可以隨時(shí)隨地、非常方便地服用藥物，2021年前三季度銷售額分別為0.438億美元、0.93億美元、1.36億美元。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，Nurtec的2024年銷售額將達(dá)到8.97億美元。
中國作為偏頭痛患病人數(shù)較多的國家，自然是各大企業(yè)搶奪的主戰(zhàn)場。作為CGRP抑制劑市場的領(lǐng)頭羊，諾華的Erenumab已在美國市場取得了矚目成績，并搶先一步登錄中國市場。目前已上市的藥物中，有5個(gè)在中國開啟了臨床試驗(yàn)，已有多個(gè)針對(duì)偏頭痛適應(yīng)癥的臨床進(jìn)入III期，國內(nèi)企業(yè)尚未有相應(yīng)項(xiàng)目進(jìn)入臨床開發(fā)當(dāng)中。
不過盡管市場空間充足，由于CGRP(R)藥物在國外售價(jià)較高，尤其單抗類藥物全年用藥費(fèi)用更是高達(dá)6000美元/年，高額的治療費(fèi)用可能將成為該藥物進(jìn)入全球市場的重大阻礙。
不過由于CGRP(R)藥物具有安全性好，生物利用度高等特點(diǎn)，其在偏頭痛領(lǐng)域的核心主導(dǎo)地位似乎已成定局，未來，市場競爭格局發(fā)展依舊可期。
參考資料：
1.The market formigraine drugs.Nature reviewsdrug discovery.
2.https://doi.org/10.1038/nrd.2018.103.
3.Zobdeh F,Ben Kraiem A,Attwood MM,Chubarev VN,Tarasov VV,Schiöth HB,Mwinyi J.Pharmacological treatment of migraine:Drug classes,mechanisms of action,clinical trials and new treatments.Br J Pharmacol.2021 Aug 11.doi:10.1111/bph.15657.Epub ahead of print.PMID:34379793.
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