幾天前，羅氏公布第一季度財報的同時，透露其口服SERD（選擇性雌激素受體降解劑）Giredestrant在acelERA試驗(yàn)中未能達(dá)到改善無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。
acelERA試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心II期臨床研究。共納入303例晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，既往接受過≥2線治療（必須包括內(nèi)分泌治療）。受試者分別接受Giredestrant或氟維司群或芳香化酶抑制劑作為二線或三線治療。
結(jié)果顯示，Giredestrant未能超過醫(yī)生選擇的內(nèi)分泌單藥治療所達(dá)到的無進(jìn)展生存期，導(dǎo)致該研究錯過了主要終點(diǎn)。具體試驗(yàn)結(jié)果將在今年的醫(yī)學(xué)會議上公布。
SERD市場空間巨大
在雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌中，雌激素與其受體ER結(jié)合后，受體經(jīng)歷構(gòu)象變化，形成二聚體；二聚體能夠進(jìn)入細(xì)胞核，并與靶基因啟動子中的雌激素應(yīng)答元件（ERE）結(jié)合從而啟動基因轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)細(xì)胞增殖。SERD可以與雌激素競爭結(jié)合ER，一方面可以阻止ER二聚體與靶基因ERE的結(jié)合，另一方面SERD和ER結(jié)合形成不同的二聚體構(gòu)象，從而被細(xì)胞內(nèi)蛋白降解系統(tǒng)的泛素酶識別，加速ER蛋白的降解，降低了細(xì)胞內(nèi)ER的濃度。
由于SERD在ER+/HER2乳腺癌治療中被廣泛使用，而該種類占據(jù)乳腺癌絕大部分，僅在美國患者比例就高達(dá)70%。由此形成了一個獨(dú)特的細(xì)分市場，華爾街預(yù)計(jì)其規(guī)模至少在20-30億美元以上。
中國 SERD 靶向藥市場規(guī)模增長迅速，從 2015 年的 0.6 億元增長到 2019 年 的 6.8 億元，期間復(fù)合年增長率為 82.3%。預(yù)期未來中國 SERD 靶向藥市場規(guī)模會持續(xù)擴(kuò)大，預(yù)計(jì)在 2024 年達(dá)到 16 億元，并在 2030 年達(dá)到 83 億元。
口服SERD需求迫切，但研發(fā)難度大
目前，由阿斯利康研發(fā)的氟維司群（fulvestrant）是全球范圍內(nèi)唯一獲批上市的 SERD 靶向藥。該藥物于2002年在美國獲批，2010 年在中國獲批，通常是作為芳香化酶抑制劑（AI）治療無效后的二線治療。2017年，氟維司群降價43%進(jìn)入醫(yī)保，放量顯著。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)，氟維司群可將達(dá)到總生存期5年的晚期乳腺癌患者的比例，由22.5%提升至50%，是目前晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物。?
然而其肌肉注射的給藥方式和低生物利用度限制了其在臨床上的使用。因此，開發(fā)具有良好效力的口服SERD，迫在眉睫。
制藥巨頭連續(xù)折戟口服SERD
除了上文提到的羅氏口服SERD Giredestrant未達(dá)到改善PFS的主要終點(diǎn)外，賽諾菲也遇到了類似情況。
今年的3月14日，賽諾菲宣布其口服SERD Amcenestrant 用于激素治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者的II期臨床AMEERA-3 研究未能達(dá)到PFS主要終點(diǎn)。
AMERA-3 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的II期試驗(yàn)，在 ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評估Amcenestrant 作為單一療法的療效和安全性，并與醫(yī)生選擇的單藥內(nèi)分泌治療進(jìn)行比較。AMEERA-3 的主要終點(diǎn)是確定與內(nèi)分泌單藥治療相比，Amcenestrant是否改善了PFS。
研究的次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、緩解持續(xù)時間（DoR）以及安全性和生活質(zhì)量評估。
賽諾菲表示，雖然對研究結(jié)果感到失望，但將會繼續(xù)評估來自 AMEERA-3 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并與研究人員合作發(fā)布完整結(jié)果。正在進(jìn)行的Amcenestrant 臨床試驗(yàn)將按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，包括AMERA-5和AMERA-6。
無獨(dú)有偶，2021年10月，Radius Health公司宣布其口服SERD藥物Elacestrant在III期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到了兩個主要終點(diǎn)。這讓Elacestrant成為首 個在關(guān)鍵試驗(yàn)中證明比氟維司群療效更高的口服SERD藥物。?
然而在2021年12月公布具體數(shù)據(jù)時，情況卻非常不理想。全人群中，盡管Elacestrant在總體人群中將疾病進(jìn)展或者死亡風(fēng)險降低了30%，中位PFS卻僅獲益0.9月。此外Elacestrant的生物利用度僅為10%，幾乎不能透過血腦屏障。
雖然口服SERD研發(fā)難度大，失敗率高，但是鑒于其龐大的市場前景，入局者多。除以上三款外，目前進(jìn)展較快的還有禮來的LY3484356，阿斯利康的AZD9833以及國內(nèi)益方生物的D-0502等。
目前對于ER+/HER2-乳腺癌患者來說，已有成熟的療法，未來口服SERD要想在市場突圍，不僅要在療效上超越傳統(tǒng)治療藥物，還要面對來自氟維司群仿制藥的低價圍攻。因此口服SERD的未來仍充滿不確定性，再加上近期臨床試驗(yàn)的接連折戟，給該領(lǐng)域的前景蒙上一層陰影。
參考資料：
1.Weeks after Sanofi flop, Roche's rival breast cancer drug flunks phase 2 test.
2.https://www.sanofi.com/en/science-and-innovation/clinical-trials-and-results/phases.
3.https://www.astrazeneca.com/r-d.html.
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