2021年6月，渤?。˙iogen）的阿爾茨海默病（簡稱AD）新藥Aduhelm正式獲得FDA批準(zhǔn)。作為近20年首 款獲批阿爾茨海默病的“神藥”，Aduhelm原本備受市場期待。但在Biogen剛剛發(fā)布的一季報中，Aduhelm的銷售額卻僅為280萬美元，遠(yuǎn)不及上市初期市場單季1600萬美元的積極預(yù)期。壞消息遠(yuǎn)不止于此，今年3月Biogen開啟了一輪關(guān)于Aduhelm的裁員，希望借此節(jié)省5億美元的成本；4月22日，Biogen又主動撤回了Aduhelm在歐洲的上市申請。同時，作為Aduhelm主要推手的Michel Vounatsos也宣布將要離職。5月3日，Biogen在季度財報發(fā)布會上宣布，公司正在物色新的CEO。
隨著真實(shí)世界商業(yè)化和臨床實(shí)踐的失敗，銷售遇阻、團(tuán)隊裁員引發(fā)的連鎖反應(yīng)，以及季報披露公司將尋找全新CEO接替Michel Vounatsos的職位，Aduhelm的商業(yè)化失敗正在引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)。
我們不禁要問，在過去不到一年的時間里，Aduhelm經(jīng)歷了什么？
從FDA力排質(zhì)疑加速批準(zhǔn)，到Biogen主動撤回上市申請
AD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年人群，且隨著年齡的增長患病率顯著升高，往往造成患者認(rèn)知能力衰退、記憶喪失、行為異常等癥狀，最終會導(dǎo)致大腦神經(jīng)元走向不可逆轉(zhuǎn)的死亡。
目前，全世界有5500多萬人患病，預(yù)計到2030年將達(dá)到7800萬人。雖有數(shù)百億元的市場規(guī)模，但AD新藥研發(fā)之路卻一直困難重重。
2021年6月，在專家委員會極力反對的情況下，F(xiàn)DA仍加速批準(zhǔn)Biogen的單克隆抗體療法Aduhelm上市。這是近20年來，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)治療AD的新療法，也是首 款獲批的靶向AD潛在致病機(jī)理的新療法。
Aduhelm的研發(fā)主要基于“淀粉樣蛋白假說”。即通過靶向β淀粉樣蛋白（Aβ），可有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，進(jìn)而通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。
然而，該假說本身就充滿爭議：一是許多沒有阿爾茨海默病的人死后大腦中也有斑塊；二是大量為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的臨床試驗(yàn)都以失敗告終，那些療法無一能延緩疾病的進(jìn)展，即“β-淀粉樣蛋白斑塊減少”與“治療有效”之間的關(guān)聯(lián)性依然存疑。
在臨床試驗(yàn)方面，Aduhelm早先進(jìn)行的兩項全球III期試驗(yàn)，由于被第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會評估為“難以達(dá)到主要終點(diǎn)”，一度被Biogen叫停。但Biogen后來采取了回顧性分析，最終以β淀粉樣蛋白斑塊減少作為替代終點(diǎn)獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。
也正是這個決定讓FDA淪為四面楚歌境地。外部咨詢委員會以壓倒性票數(shù)，認(rèn)為該項研究數(shù)據(jù)不合格，不支持批準(zhǔn)該藥物。
除了療效備受質(zhì)疑之外，Aduhelm的安全性同樣不容忽視。2022年2月，有海外媒體報道稱，3名阿爾茨海默病患者在接受Aduhelm治療后不幸死亡。不僅如此，早在2021年12月，Aduhelm就首次報告了死亡事件。
有專家指出，Aduhelm的安全風(fēng)險是不可接受的，該類藥物會導(dǎo)致腦腫脹和出血等潛在的危險副作用，且死亡風(fēng)險尚未確定。隨著死亡事件的不斷發(fā)生，Aduhelm的安全性再次成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的話題。
因?yàn)榀熜Ш桶踩源嬉桑瑢?dǎo)致臨床醫(yī)生在藥物處方時極為謹(jǐn)慎，甚至公開抵制藥物處方。不僅市場推廣遭到阻礙，在歐洲市場，Aduhelm的獲批申請遭到拒絕。歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）曾在去年12月給Aduhelm投出了最終的否定票，Biogen此前曾表示，將按照規(guī)則二次提交復(fù)審，但隨后渤健決定撤回在歐洲提交的營銷授權(quán)申請，徹底放棄歐洲市場。
定價高昂、醫(yī)保覆蓋范圍收窄，成為壓倒Aduhelm的最后一根稻草。
Aduhelm定價為每年56,000萬美元。這一高昂定價給醫(yī)保、商保和患者三方同時帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了說服美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）支付該藥物的費(fèi)用，Biogen提前將Aduhelm的定價降至28,000美元/年。即便如此，渤健還是沒有獲得想要的結(jié)果。
今年1月13日，CMS正式確認(rèn)，將對Aduhelm實(shí)行限制性覆蓋草案，CMS將僅為那些經(jīng)檢查后合格的臨床試驗(yàn)患者提供Aduhelm的醫(yī)療保險覆蓋。這也就意味著，Aduhelm幾乎失去了醫(yī)保覆蓋，患者人數(shù)將受到嚴(yán)格限制。
經(jīng)歷最初的關(guān)鍵研究失敗，到FDA力挺，再到美國醫(yī)生停止開出Aduhelm處方，加上醫(yī)保覆蓋限制，Biogen不得已幾乎完全放棄了營銷計劃。
阿爾茨海默病藥物研發(fā)失敗率高過癌癥
《科學(xué)美國人》表明，阿爾茨海默病的藥物研發(fā)被認(rèn)為是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌癥的藥物研究失敗率為81%。
各大制藥巨頭也曾挑戰(zhàn)過阿爾茲海默病，無一例外都在“這座大山“面前敗下陣來：包括強(qiáng)生/輝瑞的bapineuzumab、羅氏的gantenerumab、禮來的solanezumab等等均在III期研究中失敗。
這主要是因?yàn)獒t(yī)療界對于AD的發(fā)病原理知之甚少，大多數(shù)醫(yī)療手段都是通過觀測病人的特征來判斷發(fā)病原因。
現(xiàn)在所有的治療AD的藥物研發(fā)都是建立在假說的基礎(chǔ)上，雖然有許多關(guān)于阿爾茨海默病的致病機(jī)理和相關(guān)靶點(diǎn)，如早期的“膽堿酯酶假說”、“谷氨酸功能假說”，以及后來的“神經(jīng)炎癥假說“、“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說”、“Tau蛋白假說”等，但涉及多個系統(tǒng)功能障礙的復(fù)雜致病機(jī)理還未有完整清晰的解釋?；蛟S在未來幾年中，就會出現(xiàn)其他路線的AD新藥，為AD患者帶來切實(shí)的臨床獲益。
參考：
1.Biogen, having scrapped Aduhelm, tries to convince investors of turnaround plan.
2.Biogen sends CEO to the exit, abandons Aduhelm sales team in $1B overhaul.
3.https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/cms-finalizes-medicare-coverage-policy-monoclonal-antibodies-directed-against-amyloid-treatment.
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