近日，我國專家發(fā)現(xiàn)的新冠治療潛在新藥——千金藤素（Cepharanthine）在近期獲得了國家發(fā)明專利授權(quán)，引起了業(yè)內(nèi)外巨大的關(guān)注。該授權(quán)發(fā)明專利顯示，“10uM的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍”，對冠狀病毒抑制效果非常顯著，振奮人心。下面我們一起來看一看該天然產(chǎn)物的合成工藝。
圖一 千金藤素結(jié)構(gòu)式
通過檢索，目前只有一條千金藤素合成工藝報道，且合成的是千金藤素消旋體。如圖二所示，首先是中間體5的合成，該工藝以醛1做為起始原料，與二溴甲烷反應(yīng)得到中間體2；中間體2與硝基甲烷在醋酸銨催化下形成中間體3；中間體3在Clemmensen還原條件下還原得到胺基化合物4；化合物4發(fā)生醛基化反應(yīng)可得到中間體5。
圖二 中間體5的合成
然后研究人員進(jìn)行了中間體9的合成探索。以化合物6為原料，與*****反應(yīng)得到中間體7；中間體7在Clemmensen還原條件下還原得到胺基化合物8；化合物8的氨基經(jīng)過Cbz保護(hù)得到中間體9。
圖三 中間體9的合成
接著，研究人員使用中間體5與中間體9反應(yīng)，通過Ullmann縮合、脫醛基即可得到中間體10。
圖四 中間體10的合成
中間體13的合成以羧酸11為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)得到中間體12，中間12脫去芐基保護(hù)即可得到。
圖五 中間體13的合成
中間體16的合成以化合物14為原料，首先與硫酸二甲酯在碳酸鉀的催化下發(fā)生甲基化反應(yīng)得到中間體15；中間體15與中間體13經(jīng)Ullmann縮合反應(yīng)后，在對甲苯磺酸條件下水解得到中間體16。
圖六 中間體16的合成
得到以上中間體后，研究人員展開了千金藤素消旋體的最終合成。中間體10與中間體16進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)可得到中間體17；中間體17在碳酸鈉條件下水解得到中間體17；中間體17在文獻(xiàn)條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到中間體18；中間體18通過比施勒-納皮耶拉爾斯基（Bischler-Napieralski）反應(yīng)，然后還原即可得到千金藤素消旋體19。
圖7 千金藤素消旋體的合成
目前，千金藤素臨床應(yīng)用上主要做為白細(xì)胞增生藥來用于白細(xì)胞減少癥的治療。其能促進(jìn)骨髓組織增生，進(jìn)而升高白細(xì)胞。研究顯示，千金藤素可使外周血白細(xì)胞數(shù)量升高，可顯著預(yù)防絲裂霉素引起的白細(xì)胞減少，且不會抑制絲裂霉素的抗癌作用。
此次發(fā)現(xiàn)千金藤素具有顯著的冠狀病毒抑制效果，是千金藤素的意外功效，意味著其具有巨大的老藥新用潛力。但研究人員表示，該藥物做為冠狀病毒 藥物上市還有較大的距離。
全合成可以為千金藤素的后續(xù)應(yīng)用提供有效保障，但上述工藝雖然可以得到千金藤素消旋體，但距離行業(yè)應(yīng)用還有距離，該工藝主要存在路線長、總產(chǎn)率低、合成的是消旋體而非手性產(chǎn)物等局限性。因此，不管是千金藤素在冠狀病毒感染治療上的應(yīng)用，還是在千金藤素的合成工藝，都尚需要進(jìn)一步開發(fā)，需要更多的醫(yī)藥研發(fā)人員為之付諸努力。
參考文獻(xiàn)：
1.穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用，CN 202010096868，發(fā)明專利；
2.Cepharanthine: a review of the antiviral potential of a Japanese-approved alopecia drug in COVID-19，2020。
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