血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要、可改變的危險(xiǎn)因素。目前研究表明，盡管經(jīng)他汀類藥物治療后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降至指南推薦水平，但仍有40%的患者存在殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，降脂治療的研究進(jìn)展迅速，除了目前臨床中使用較多的他汀類藥物和依折麥布，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）、血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）、載脂蛋白C3（APOC3）和ω-3脂肪酸等在降脂方面表現(xiàn)出良好的效果，是降脂治療領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)。此外，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，單克隆抗體、小分子干擾 RNA（siRNA）和膽固醇疫 苗的研究使得新型降脂藥的形式變得多樣化，且呈現(xiàn)出良好的療效。

       1、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）

       體內(nèi) PCSK9 具有升高血漿 LDL-C 水平的作用，其機(jī)制是PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，并將 LDLR 轉(zhuǎn)移至溶酶體內(nèi)破壞，防止LDLR 再循環(huán)到肝細(xì)胞表面，增加LDLR的降解，從而升高循環(huán)中LDL-C 水平。目前可用的PCSK9單克隆抗體包括依洛尤單抗（Evolocumab）和阿利西尤單抗（Alirocumab）。

       HUYGENS研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全球多中心臨床試驗(yàn)，共納入161例接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，按照1：1比例隨機(jī)分為依洛尤單抗組（每月皮下注射依洛尤單抗420 mg）和安慰劑組（每月皮下注射相匹配的安慰劑），采用光學(xué)相干層析成像（OCT）評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表型，研究時(shí)間為50周，結(jié)果證實(shí)在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上早期聯(lián)合PCSK9抑制劑可穩(wěn)定NSTEMI患者易損斑塊、降低斑塊破裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、強(qiáng)化降脂效果。ODYSSEY 純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的3期研究，主要評(píng)估PCSK9抑制劑阿利珠單抗對(duì)成年HoFH患者LDL-C的治療效果及安全性，共納入69例患者，按照2：1比例隨機(jī)分為阿利珠單抗組和安慰劑組，結(jié)果顯示，安慰劑組平均基線LDL-C為259.6 mg/dl、阿利珠單抗組為295.0 mg/dl，治療第12周，與安慰劑組相比，阿利珠單抗組LDL-C較基線下降百分比的最小平均差值為-35.6%，該研究使PCSK9抑制劑的適應(yīng)證得到了擴(kuò)展，表明在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑可有效降低LDL-C 水平。

       目前，充分使用他汀類藥物仍然是 PCSK9 抑制劑啟用的前提。PCSK9 單克隆抗體可在他汀治療的基礎(chǔ)上將LDL-C降至更低水平，并明顯增加心血管獲益，藥物相關(guān)副作用少?；诙囗?xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究，我國(guó)及歐美的血脂指南或共識(shí)均對(duì)PCSK9抑制劑進(jìn)行了推薦。

       2、魚油制劑

       魚油中含有的Omega-3不飽和脂肪酸是人體必需脂肪酸，對(duì)維持機(jī)體健康非常重要。盡管Omega-3不飽和脂肪酸的研究已有50年之久，但魚油制劑聯(lián)合他汀類藥物能否降低心血管事件發(fā)生率仍存在不同觀點(diǎn)。從MARINE研究及REDUCE-IT研究中發(fā)現(xiàn)，高純度魚油制劑二十碳五烯酸乙酯（IPE）除了降低三酰甘油（TG）外，還對(duì)總膽固醇（TC）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）具有降低作用，且不增加LDL-C。結(jié)果表明，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合IPE可使低衰減斑塊（不穩(wěn)定斑塊）體積縮小17%，縮小高三酰甘油血癥患者的冠狀動(dòng)脈斑塊。在一項(xiàng)評(píng)估高三酰甘油血癥、高CVD風(fēng)險(xiǎn)患者使用魚油衍生物Epanova來(lái)降低他汀類藥物殘留風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中結(jié)果表明，在接受ω -3脂肪酸治療的患者中，二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸最高三分位數(shù)與高心血管風(fēng)險(xiǎn)無(wú)益也無(wú)害。目前，高純度魚油制劑—Vascepa中國(guó)臨床三期研究是一項(xiàng)為期12周的多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)化、雙盲研究，旨在評(píng)估IPE治療嚴(yán)重高三酰甘油血癥（空腹TG 水平為500~2 000 mg/dl）的效果及安全性，共納入373例患者，結(jié)果顯示，Vascepa可有效降低高三酰甘油血癥患者TG 水平，且具有良好的安全性和耐受性，與Vascepa全球臨床三期MARINE研究結(jié)果相似。

       最新指南推薦，針對(duì)ASCVD高危（糖尿病、中重度慢性腎 臟病、致命心血管疾病10年風(fēng)險(xiǎn)≥ 5%）患者，盡管采取了他汀類藥物治療和生活方式干預(yù)，但TG仍＞ 1.5 mmol/L（135 mg/dl）者，可考慮他汀類藥物聯(lián)合Omega-3多不飽和脂肪酸。魚油制劑具有良好的應(yīng)用前景，能降低TG，有降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)，但魚油制劑聯(lián)合他汀類藥物能否降低心血管事件發(fā)生率仍存在爭(zhēng)議。

       3、新型生物靶向降脂藥物

       重組人血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）單抗Evinacumab屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)素家族成員，由肝 臟合成、分泌，是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）和TG的清除，直接激活脂肪細(xì)胞的脂肪分解。Evinacumab是一種全人源靶向ANGPTL3的IgG4亞型單克隆抗體，可減少ANGPTL3含量，引起VLDL合成減少，促進(jìn)脂蛋白脂肪酶等活性增強(qiáng)，進(jìn)而降低LDL、TG含量。研究發(fā)現(xiàn)，Evinacumab可以通過抑制ANGPTL3而降低TG和其他脂質(zhì)。 HoFH研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、 3期臨床試驗(yàn)，納入65例接受穩(wěn)定降脂治療的HoFH患者，以2：1比例隨機(jī)分為Evinacumab組和安慰劑組，患者每4周靜脈輸注Evinacumab或安慰劑，治療持續(xù)24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療24周時(shí)， Evinacumab組患者LDL-C 水平較基線下降47.1%，而安慰劑組患者LDL-C 水平較基線上升1.9%，兩組不良反應(yīng)相似。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)Evinacumab作為降低LDL-C的輔助治療，可用于成人HoFH、2歲及以上HoFH患兒。

       APOC3 是脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，主要通過抑制脂蛋白脂肪酶活性以及直接抑制肝 臟對(duì)血漿中富含 TG 的脂蛋白的攝取來(lái)升高 TG 和其他致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的水平。目前臨床上尚無(wú)APOC3單克隆抗體。

       Inclisiran是一種小分子干擾RNA，可抑制PCSK9合成。ORION-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估不同劑量Inclisiran的有效性、安全性和耐受性，結(jié)果顯示，注射后1年，單次給藥組和兩次給藥組患者LDL - C水平平均下降29.5%~38.7%和29.9%~46.4%，且兩次給藥組中Inlisiran鈉300 mg亞組的LDL-C平均降幅最高，單次給藥組和兩次給藥組患者不良事件發(fā)生率相似。 Inclisiran于2021年7月在我國(guó)完成首針注射，目前尚缺乏Inclisiran的CVD獲益臨床證據(jù)，正在進(jìn)行的ORION-2、3、4、8、16、18研究及VICTORION-INITIATE研究將進(jìn)一步評(píng)估Inclisiran的有效性、耐藥性、安全性，這將提供一種新的方法來(lái)降低LDL-C。

       靶向PCSK9的疫 苗由模擬蛋白N端抗原決定簇的多肽組成，可輔助刺激機(jī)體自身抗體針對(duì)PCSK9的免疫應(yīng)答，以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生PCSK9抗體的方式阻斷PCSK9與LDL受體的作用，進(jìn)而達(dá)到降低血漿膽固醇的作用，有效期長(zhǎng)達(dá)1年。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，膽固醇疫 苗組小鼠TC 水平下降53%，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)血管損傷減少64%，血管炎癥標(biāo)志物水平降低21%~28%，提示膽固醇疫 苗可通過調(diào)節(jié)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，能明顯降低小鼠TC和LDL-C，明顯縮小病變面積，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。 AFF012研究主要評(píng)估兩種疫 苗（ AT04A和AT06A）的安全性、免疫原性和降低LDL-C的活性，該研究是一項(xiàng)單盲、單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，共納入72名健康受試者，結(jié)果顯示，AT04A和AT06A均安全，具有免疫原性，但僅AT04A能有效降低LDL-C活性，因此，膽固醇疫 苗用于臨床還需要更多的臨床證據(jù)支持。

       參考資料：

       [1]黎嘉雯, 趙雪燕.血脂異常治療的新靶點(diǎn)和新型降脂藥物[J]. 中華心血管病雜志, 2022, 50(2):200-204. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20210407-00313.

       [2]任園園,程功,馮盼盼,等.血脂異常治療進(jìn)展:新型藥物及新觀點(diǎn)[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2022,30（4）:1-7.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。