青光眼造成的失明通常是不可逆的，降眼壓治療可以延緩青光眼的發(fā)生和進(jìn)展，是目前臨床治療青光眼的主要策略，視神經(jīng)保護(hù)藥物是青光眼藥物治療的新方向。

       上篇回顧：《青光眼藥物治療進(jìn)展（上篇）——降眼壓藥物》

       視神經(jīng)保護(hù)藥物

       1、鈣離子通道阻滯劑

       鈣離子通道阻滯劑有尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平等，其與鈣離子通道受體結(jié)合，不僅能抑制鈣離子相關(guān)的細(xì)胞死亡通路，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和壞死，同時(shí)還能抑制睫狀動(dòng)脈和視網(wǎng)膜血管收縮，改善眼部血液循環(huán)，恢復(fù)局部受損組織中的血流，保護(hù)視神經(jīng)。藥理實(shí)驗(yàn)顯示，局部使用維拉帕米、莫那匹爾等鈣離子通道阻滯劑可增加房水流出量，降低眼壓。病例報(bào)告分析顯示，氨氯地平會(huì)導(dǎo)致瞳孔持續(xù)性散大，可能會(huì)增加房角閉合的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在使用時(shí)應(yīng)注意鈣離子通道阻滯劑對(duì)血壓、心率的影響。

       2、谷氨酸拮抗劑

       非競(jìng)爭(zhēng)性 N-甲基-D-天冬氨酸（ NMDA）受體拮抗劑在谷氨酸拮抗劑中研究較多，如美金剛、MK-801、依利羅地，這是青光眼治療中一類具有很大潛力的視神經(jīng)保護(hù)藥物。青光眼患者的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放過度且降解不足，在視網(wǎng)膜細(xì)胞外蓄積后，過度刺激 NMDA受體，導(dǎo)致鈣超載和氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡或死亡。美金剛、 MK-801 能與 NMDA 受體上離子通道位點(diǎn)結(jié)合，抑制谷氨酸對(duì) NMDA 受體的過度激活。 III期臨床試驗(yàn)表明，口服美金剛可能延緩青光眼患者視野缺損進(jìn)展，長(zhǎng)期試驗(yàn)未達(dá)到理想效果，可能是由于劑量和給藥方式還需調(diào)整。

       3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

       神經(jīng)生長(zhǎng)因子是青光眼保護(hù)性治療的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可能通過調(diào)節(jié)血漿內(nèi)皮素-1 的表達(dá)促進(jìn)青光眼患者的視神經(jīng)功能恢復(fù)。對(duì)青光眼大鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，具有延緩青光眼發(fā)展的潛力，這可能與睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子激活Stat3 信號(hào)通路和 MAPK 級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。并且膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的聯(lián)合用藥能夠有效地協(xié)同保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，這提示多種營(yíng)養(yǎng)因子的持續(xù)眼內(nèi)聯(lián)合給藥可能提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在病理?xiàng)l件下存活率，增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的神經(jīng)保護(hù)作用。

       4、抗氧化劑

       許多關(guān)于青光眼的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，每日口服抗氧化物可能改善青光眼患者眼部循環(huán)，同時(shí)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，保護(hù)視神經(jīng)。表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（ EGCG）是從綠茶中提取的一種強(qiáng)抗氧化劑， 研究發(fā)現(xiàn)，口服 EGCG不僅能保護(hù) NMDA 毒 性損傷小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，還能提高慢性高眼壓小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活率。還有研究表明，線粒體靶向抗氧化劑Szeto-Schiller peptide 31（SS-31）通過改善視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡蛋白的活性，提高抗氧化酶活性，對(duì)實(shí)驗(yàn)性青光眼動(dòng)物模型起到神經(jīng)保護(hù)作用。此外，類胡蘿卜素也能發(fā)揮增強(qiáng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活的神經(jīng)保護(hù)作用，輔助青光眼的治療。

       5、熱休克蛋白

       熱休克蛋白是熱刺激、缺血缺氧等刺激而產(chǎn)生的一組具有高度保守序列的蛋白質(zhì)，如 HSP70 等。是一種具有神經(jīng)保護(hù)性的內(nèi)源性因子，可清除某些細(xì)胞內(nèi)的變性蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞的穩(wěn)定性，由此可以提高細(xì)胞對(duì)不良刺激的耐受性。大量的資料表明 HSP 參與了青光眼的神經(jīng)病變，證明HSP可能對(duì)青光眼的發(fā)病具有保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)證明HSP70 在視網(wǎng)膜中的過度表達(dá)比沒有任何治療的對(duì)照動(dòng)物中的表達(dá)高大約兩倍，由于HSP70可以減少細(xì)胞的凋亡，故推測(cè)HSP70可以防止視青光眼神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)視神經(jīng)的作用。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)青光眼大鼠熱休克反應(yīng)處理或腹腔注射硫酸鋅誘導(dǎo) HSP72 表達(dá)，與對(duì)照組比較，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡減少，存活率明顯提高，提示HSP72 對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用，為青光眼的治療提供了新的思路。

       6、中藥制劑

       越來(lái)越多的研究表明某些中藥制劑在青光眼治療過程中也能起到視神經(jīng)保護(hù)作用。不同藥物被證實(shí)可作用于青光眼發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)，最終達(dá)到保護(hù)視神經(jīng)，改善或恢復(fù)視功能。藏紅花具有清除自由基、改善局部微循環(huán)的作用。酸棗仁中的活性成分可減少在高眼壓動(dòng)物模型急性期的缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)，產(chǎn)生視神經(jīng)保護(hù)作用。丹參及丹參制劑已被證明對(duì)中期與晚期原發(fā)性青光眼患者有一定的療效。燈盞花提取物對(duì)于眼壓已受控制的青光眼具有良好的視神經(jīng)保護(hù)作用，值得在臨床上推廣。葛根素通過制成滴眼劑，能降低地噻米松引起兔眼高壓，并能抑制由快速注射葡萄糖引起的眼壓升高。川芎嗪可通過改善微循環(huán)狀況，對(duì)兔高眼壓視神經(jīng)軸突起保護(hù)作用。從滇產(chǎn)毛喉鞘蕊花植物中提取到3個(gè)佛司可林類似物，研究表明異佛司可林及去?；鹚究闪志哂畜w外激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶活性的作用，而去?；鹚究闪旨?-乙?；鹚究闪志哂幸种扑?fù)荷兔高眼壓的作用?；ㄇ嗨乜梢栽鰪?qiáng)視網(wǎng)膜的抗氧化活性，減少M(fèi)DA的含量，對(duì)高眼壓造成的缺血再灌注損傷具有一定的抗氧化作用并降低青光眼病程中 NO 等的毒 性作用，最終達(dá)到降低眼壓、保護(hù)視神經(jīng)并延緩病情發(fā)展的目的。

       中藥復(fù)方改善原發(fā)性青光眼及青光眼術(shù)后視功能也取得了良好的療效。加味逍遙顆?？筛纳聘斡魵鉁颓喙庋刍颊咔喙庋鄢掷m(xù)高壓術(shù)后視功能。復(fù)方青光安顆粒對(duì)青光眼急性期視網(wǎng)膜有保護(hù)作用，并能降低青光眼高眼壓狀態(tài)下視網(wǎng)膜中一氧化氮與谷氨酸含量，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)軸突，且能改善微循環(huán)，保護(hù)視網(wǎng)膜篩板區(qū)組織。在濾過性手術(shù)后應(yīng)用復(fù)方青光安可抑制成纖維細(xì)胞增殖，發(fā)揮術(shù)后抗青光眼濾過道瘢痕化的作用。在臨床實(shí)驗(yàn)中同樣證明復(fù)方青光安治療青光眼可明顯降眼壓，提高療效。

       青光眼在臨床上的公認(rèn)療法是降眼壓減緩病情進(jìn)展，并且近幾年新興的降眼壓藥物作用機(jī)制更加多元，對(duì)傳統(tǒng)藥物有重要的補(bǔ)充作用。許多關(guān)于視神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床前研究顯示，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡對(duì)青光眼治療卓有成效，但只有少數(shù)方法成功轉(zhuǎn)化為人體臨床試驗(yàn)，其安全性、穩(wěn)定性還有待考察。此外，多數(shù)患者缺乏對(duì)疾病進(jìn)展的充分了解，因此依從性不高是治療中的常見問題，根據(jù)個(gè)體化需求單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用藥物，應(yīng)用替代滴眼液的新型給藥方法，如眼表植入物、眼內(nèi)給藥等，可能會(huì)提高患者依從性，為青光眼的藥物治療開辟新的途徑。

       參考資料

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       [3]邰雪,申穎.青光眼藥物治療進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2019,41(S1):271-277.DOI:10.16343/j.cnki.issn.2095-512x.2019.s1.095.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。