近日，Ambrx公司宣布暫停其HER2-ADC（抗體偶聯(lián)藥物）藥物ARX788的內(nèi)部研發(fā)，并尋求合作伙伴繼續(xù)開發(fā)，同時裁員15%，以此保障其現(xiàn)金、有價證券等能維持運營至2025年。而在去年，百奧泰也曾終止其HER2-ADC藥物BAT8001的III期臨床試驗。
毫無疑問，目前ADC賽道仍是熱門賽道，HER2靶點又是其中研發(fā)較熱門的靶點，在全球在研和已上市的ADC藥物中，HER2-ADC占比最高。同時，HER2-ADC賽道也面臨著嚴(yán)峻的內(nèi)卷，那么HER2-ADC未來還是一條好賽道嗎？
什么是HER2-ADC藥物？
HER2即人表皮生長因子受體2，當(dāng)其被激活時會啟動導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的多種信號通路，其在多個癌種中都發(fā)現(xiàn)了HER2的高表達(dá)。例如，在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過度表達(dá)，在胃癌中則為10-30%。因此，HER2靶點具有成為泛癌種靶點的潛力。
ADC作為一種將小分子細(xì)胞毒素藥物通過連接子與單克隆抗體偶聯(lián)形成的藥物，其結(jié)合了抗體藥物的高特異性、化療的強殺傷力、小分子細(xì)胞毒 藥物的高活性等優(yōu)勢于一身，在提高腫瘤藥物的靶向性的同時，減少了毒副作用。ADC的結(jié)構(gòu)主要由抗體、細(xì)胞毒素和連接子（Linker）三部分組成。其中，抗體與ADC藥物的安全性有關(guān)；細(xì)胞毒素與ADC藥物的毒 性有關(guān)；連接子則決定了ADC的穩(wěn)定性。
目前，全球ADC在研藥物靶點主要集中在HER2。提起HER2-ADC，就不得不提DS-8201。
DS-8201：HER2-ADC領(lǐng)域的塑造者
截至目前，全球范圍內(nèi)在研的HER2-ADC藥物達(dá)62種，國內(nèi)在研就有23種。2010年，首 款HER2-ADC藥物T-DM1就已上市，但是由于療效有限，并未激起大的水花。
德曲妥珠單抗（DS8201，T-DXd）的橫空出世，讓HER2-ADC的熱度達(dá)到頂點。DS8201是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一款新型抗HER2-ADC藥物，以第一三共原研獨創(chuàng)的DXd ADC技術(shù)為依托，由人源化抗HER2 lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（喜樹堿衍生物DXd）有效載荷組成。DS8201具有高藥物抗體比（DAR=8）、選擇性可裂解連接子、半衰期短以及旁觀者效應(yīng)等優(yōu)勢。
DS8201作為第三代ADC的代表藥物，相較于第二代ADC，將不可裂解連接子升級為可裂解連接子，采用定點偶聯(lián)的方式，展現(xiàn)出了強大的腫瘤殺傷力。在與T-DM1的頭對頭III期臨床試驗中，與T-DM1相比，DS-8201將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了72%。
在主要終點無進展生存期上，DS-8201組未達(dá)到，T-DM1組為6.8個月；在中位無進展生存期上，DS-8201組為25.1個月，T-DM1組僅為7.2個月。
自2019年獲FDA批準(zhǔn)上市以來，DS-8201已在治療HER2低表達(dá)乳腺癌、表達(dá)HER2的胃癌、不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等其他癌癥類型中表現(xiàn)出良好的療效。
另外，在今年的ASCO年會上，公布了DS-8201在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中的III期臨床試驗DESTINY-Breast04。結(jié)果顯示，與化療相比，DS-8201能讓既往接受過治療的HER2低表達(dá)乳腺癌患者的中位無進展生存期從5.4個月延長到10.1個月，中位總生存期從17.5個月延長到23.9個月，患者疾病進展風(fēng)險和死亡風(fēng)險分別降低了49%和36%。
這一結(jié)果的公布，贏得了與會人員的熱烈掌聲。但是，DS-8201在腫瘤領(lǐng)域的不斷突破，也將寒氣傳遞給了HER2-ADC們。那么目前HER2-ADC的研究現(xiàn)狀如何？這些HER2-ADC們還有機會嗎？
HER2-ADC賽道未來如何？
截至目前，除了DS-8201外，全球還有另外兩款HER2-ADC已獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla，適應(yīng)癥為HER2陽性乳腺癌、HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療；以及榮昌生物的維迪西妥單抗，適應(yīng)癥為至少接受過 2 種系統(tǒng)化療的 HER2 過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）。
在國內(nèi)，目前已有25款HER2-ADC進入臨床階段。除了開頭提到的已被Ambrx公司終止的ARX788（浙江醫(yī)藥控股子公司新碼生物），還有東曜藥業(yè)的TAA013以及恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811、科倫博泰的A166、美雅珂生物的MRG002等。
東曜藥業(yè)的TAA013是一種新型抗HER2-ADC藥物，由曲妥珠單抗和美坦新衍生物組合而成，用于治療經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌。
恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811通過與HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前已開展多項I-III期臨床研究，涵蓋HER2表達(dá)或突變的晚期實體瘤包括晚期乳腺癌、晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、晚期結(jié)直腸癌和晚期非小細(xì)胞肺癌等。
美雅珂生物的MRG002是一款在研的重組人源化抗HER2-ADC藥物。在研發(fā)之初，MRG002即采取中美雙報策略，并于2020年5月獲FDA的IND批準(zhǔn)進入HER2陽性胃癌/胃食管結(jié)合部癌的臨床研究。
而DS-8201的驚艷療效，將壓力傳給了國內(nèi)玩家，未來國內(nèi)HER2-ADC玩家必將壓力山大。面對DS-8201的降維打擊，其他HER2-ADC們的生存空間將更加逼仄，未來這一賽道的內(nèi)卷程度不會亞于PD-1。那么在即將到來的HER2-ADC淘汰賽中，其他HER2-ADC們需要在抗體、連接子、毒素上做出自己的創(chuàng)新改造，拼盡全力與時間賽跑。
主要參考資料：
1、《Her2靶向ADC的新發(fā)展策略和挑戰(zhàn)》，小藥說藥，2022-03-10；
2、《分享|ADC行業(yè)深度報告：創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表》，醫(yī)前沿，2022-09-01；
3、榮昌生物，東曜藥業(yè)官網(wǎng)。
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