倍受關(guān)注的GDUFA（仿制藥用戶付費(fèi)法案）于2022年9月30日重新授權(quán)（GDUFA-III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。具體情況參見《FDA GDUFA的最新進(jìn)展和影響分析》一文。

       本文就制藥同仁廣泛關(guān)注的各項(xiàng)具體收費(fèi)，給大家詳細(xì)講解各項(xiàng)收費(fèi)的具體情況。

       下面是2023財(cái)年和2022財(cái)年仿制藥用戶付費(fèi)法案對(duì)各項(xiàng)目的收費(fèi)對(duì)比，供大家參考。通過對(duì)比我們可以看到，2023財(cái)年ANDA、DMF以及仿制藥申請(qǐng)項(xiàng)目收費(fèi)都是在上一財(cái)年基礎(chǔ)上略有提高，總體上漲幅度不大（漲幅約4-6%左右）。收費(fèi)變化較大的是設(shè)施（工廠）費(fèi)用，制劑工廠收費(fèi)略有提升（漲幅約8-9%左右），而對(duì)于CMO和API工廠設(shè)施收費(fèi)卻明顯降低，尤其是CMO的工廠設(shè)施費(fèi)用，降幅在17-21%左右，主要原因是由于新冠疫情的影響，原材料供應(yīng)鏈?zhǔn)艿捷^大沖擊，美國市場(chǎng)藥品供應(yīng)出現(xiàn)了問題。因此美國政府和FDA對(duì)于藥品供應(yīng)鏈的安全性更加關(guān)注，這也是促進(jìn)API制造和CMO業(yè)務(wù)回流的措施之一。

       1-ANDA費(fèi)用

       首先，仿制藥申請(qǐng)?zhí)峤话ˋNDA、ANDA修訂以及補(bǔ)充申請(qǐng)（PAS）。 ANDA費(fèi)用應(yīng)在提交申請(qǐng)之日繳納。如果FDA根據(jù)FD&C法案第505(j)(4)條拒絕接收ANDA， FDA將退還該申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)財(cái)政年度75%的申請(qǐng)費(fèi)。申請(qǐng)退款的方法也比較簡(jiǎn)單，申請(qǐng)人需按要求填寫3913表格（Form 3913），并將該表格發(fā)郵件至CDERCollections@fda.hhs.gov，同時(shí)應(yīng)包括Tax ID號(hào)(所有國內(nèi)公司都需要)或DUNS號(hào)(所有國外公司都需要)，以及退款地址。以上這些信息都是必需的，信息缺失FDA將不能處理退款。為了加快退款過程，在ANDA被拒絕接收后，應(yīng)盡快提交退款請(qǐng)求。若未提交退款請(qǐng)求，F(xiàn)DA將在定期審查未退款事項(xiàng)期間啟動(dòng)退款。

       當(dāng)然，如果之前被拒絕的申請(qǐng)?jiān)俅翁峤?，申?qǐng)人還需在重新提交時(shí)支付另一筆全額費(fèi)用。這種情況下需提請(qǐng)注意的是，重新提交ANDA就意味著對(duì)FDA拒絕接收(RTR)決定的正式回應(yīng)，如果公司遞交了有關(guān)拒絕接收(RTR)決策的爭(zhēng)議，而且沒有對(duì)提出的缺陷進(jìn)行修正（即未重新提交ANDA），這種情況不被視為重新提交，因此也無需繳納新的ANDA申請(qǐng)費(fèi)。

       另外一種情況，ANDA被撤回，如果公司在FDA接收申報(bào)資料前主動(dòng)撤回ANDA申請(qǐng)，公司有權(quán)要求退還75%的申請(qǐng)費(fèi)。但應(yīng)注意的是，一旦仿制藥申請(qǐng)?zhí)峤?，就產(chǎn)生了ANDA費(fèi)用，即使該申請(qǐng)?jiān)谫M(fèi)用支付前被撤回，申請(qǐng)人也應(yīng)該承擔(dān)繳費(fèi)義務(wù)。

       需提請(qǐng)注意的是，ANDA申請(qǐng)費(fèi)用應(yīng)及時(shí)繳納，如果未能支付ANDA申請(qǐng)費(fèi)，那么ANDA申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)(PAS)將被視為不完整，因此FDA將不予受理。如果ANDA申請(qǐng)人在到期日之后超過20個(gè)自然日支付其申請(qǐng)費(fèi)，只要FDA判定21 CFR 314.101(d)和 (e)中列出不合格條件都不適用，那么申請(qǐng)費(fèi)用繳清之日才視為申請(qǐng)日，這樣一來勢(shì)必會(huì)影響ANDA申報(bào)的進(jìn)度。

       仿制藥申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)需包含API的信息，這些信息可以是直接引用經(jīng)授權(quán)的II類原料藥DMF,也可以是直接提交API的信息。如果是直接提交API的信息而非引用DMF, 而且之前沒有支付API的相關(guān)費(fèi)用，申請(qǐng)者需要支付與DMF費(fèi)用相等的費(fèi)用。同DMF費(fèi)用支付一樣，此費(fèi)用只需支付一次。也就是說仿制藥申請(qǐng)人在提交另外的仿制藥申請(qǐng)時(shí)，如果再提交相關(guān)的API信息，就不需支付API相關(guān)費(fèi)用了。另外，若ANDA申請(qǐng)中引用的每一個(gè)API涉及多個(gè)工廠的， ANDA申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)每個(gè)API工廠的API支付相關(guān)費(fèi)用。以下是FDA官網(wǎng)給出的兩個(gè)示例，供大家參考理解。

       示例一：

       某申請(qǐng)者提交了一份ANDA申請(qǐng)，其中是直接對(duì)API生產(chǎn)的信息，非通過引用DMF的方式。

       在該例中，申請(qǐng)者需要支付的API相關(guān)費(fèi)用為：

       金額=（API數(shù)量（Alpha1+Beta1+Gamma1）+額外工廠數(shù)量（Alpha 2 + Alpha 3 + Beta 2））x DMF 費(fèi)用=6 DMF 費(fèi)用

       示例二：

       示例一中的申請(qǐng)者又提交了第二個(gè)產(chǎn)品的新申請(qǐng)，并提交了以下API生產(chǎn)的信息，非通過引用DMF方式。

       API Alpha1，2，3，Beta1，2和Gamma1費(fèi)用已支付，不需要再額外支付費(fèi)用，因此本例中僅需要支付Gamma 2和Delta的費(fèi)用即可。

       在該例子中，申請(qǐng)者需要支付的API相關(guān)費(fèi)用為：

       金額=（API數(shù)量（Delta）+額外工廠數(shù)量（Gamma 2））x DMF 費(fèi)用=2DMF 費(fèi)用

       需注意的是，上述案例中提到的每個(gè)工廠的API費(fèi)用只是與API相關(guān)所疊加的DMF費(fèi)用，區(qū)別于API的工廠年費(fèi)，工廠年費(fèi)指的是ANDA或DMF認(rèn)證中每個(gè)設(shè)施（工廠）所需支付的費(fèi)用。

       另外，在某些情況下，ANDA申請(qǐng)人選擇連續(xù)提交完整的ANDA的方式，例如預(yù)計(jì)專利將被為了RLD而登記，該RLD受新化學(xué)實(shí)體（NCE）排他性保護(hù)，并且沒有登記其他專利。ANDA申請(qǐng)人選擇連續(xù)提交ANDA的做法是由于ANDA申請(qǐng)人只有在RLD行政保護(hù)期(5年)的最后一年才能提交ANDA申請(qǐng),除非申請(qǐng)人對(duì)其進(jìn)行專利挑戰(zhàn)。同一ANDA的多個(gè)申請(qǐng)，僅需支付一次費(fèi)用。

       上述情況下，ANDA應(yīng)當(dāng)在收到仿制藥辦公室（OGD）確認(rèn)其申請(qǐng)有效后匯出申請(qǐng)費(fèi)。一旦專利列出來，申請(qǐng)人也收到了OGD的確認(rèn)函可以審查其提交的申請(qǐng)，申請(qǐng)人將有20天的時(shí)間來支付其用戶費(fèi)用。

       2-DMF費(fèi)用

       目前只有II類原料藥DMF用于支持仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生費(fèi)用。 具體來說，在2012年10月1日當(dāng)天或之后，任何原料藥DMF持有人，如果其DMF通過授權(quán)書用于支持任何一份仿制藥申請(qǐng)，則應(yīng)繳納DMF費(fèi)用。DMF費(fèi)用應(yīng)在第一份引用其進(jìn)行仿制藥注冊(cè)的ANDA申請(qǐng)?zhí)峤磺袄U納，或者是在DMF持有人自行要求進(jìn)行初始完整性評(píng)估的日期前繳納，以較早者為準(zhǔn)。如果DMF通過了初始完整性評(píng)估，F(xiàn)DA會(huì)將該DMF列入"II類DMF可參考清單" （"Type II Drug Master Files-Available for Reference List"）中，這時(shí)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)可以隨時(shí)引用該DMF進(jìn)行申報(bào)。

       另外，DMF費(fèi)用是一次性的，只需繳納一次即可，該費(fèi)用可以由DMF持有人繳納，也可以由仿制藥申請(qǐng)人為其引用的DMF繳費(fèi)。

       如果DMF應(yīng)繳費(fèi)而未繳，DMF將不能用于支持仿制藥申請(qǐng)。 一旦DMF超過繳費(fèi)日期未繳費(fèi)，F(xiàn)DA則不再接收與其相關(guān)的仿制藥申請(qǐng)，直到完成繳費(fèi)。

       ANDA申請(qǐng)人如果引用了應(yīng)繳費(fèi)用但未付費(fèi)的DMF，則會(huì)收到有關(guān)DMF持有人未履行用戶費(fèi)用義務(wù)的通知。 如果在通知后20個(gè)自然日內(nèi)未支付DMF費(fèi)用，則不會(huì)接收引用該DMF的ANDA。

       關(guān)于GDUFA III的其他最新更新，下文會(huì)繼續(xù)詳細(xì)介紹。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息。

       https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments      

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。