動脈粥樣硬化( atherosclerosis, AS) 作為心肌梗死、心絞痛、心力衰竭等疾病的主要病理過程，目前已成為全球死亡的首要原因。動脈粥樣硬化發(fā)病機制與免疫炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、細胞凋亡以及血流動力學(xué)改變等有關(guān)，其特征是血管壁中存在低密度脂蛋白膽固醇沉積和泡沫細胞的形成。血管內(nèi)皮細胞是位于血管內(nèi)層的單層細胞，可調(diào)控血液和周圍組織的物質(zhì)交換，其完整性十分重要。近年來，隨著中藥天然產(chǎn)物的研究深入，發(fā)現(xiàn)其活性單體和衍生物能通過抑制氧化應(yīng)激、調(diào)控血管活性物質(zhì)釋放、減輕機體炎癥、平衡凝血與抗凝血系統(tǒng)等途徑調(diào)控內(nèi)皮細胞功能，在內(nèi)皮保護和動脈粥樣硬化防治方面具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的優(yōu)勢，另外也有報道發(fā)現(xiàn)中藥天然產(chǎn)物在抵抗新冠病毒所致的內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化具有重要作用。

       血管內(nèi)皮細胞與動脈粥樣硬化的關(guān)系

       AS作為一種常見的慢性炎癥性疾病，其基本病理改變是在動脈內(nèi)膜面形成斑塊，有脂質(zhì)條紋、纖維斑塊和粥樣斑塊。血管內(nèi)皮存在于血液與血管壁之間，是血管的重要組成部分，與血液的細胞直接接觸，通過調(diào)節(jié)血液流動性和纖維蛋白溶解、血管緊張度、血管生成、單核細胞黏附和血小板聚集，在心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在健康狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞對舒張及收縮血管因子、抗炎及促炎因子、抗氧化及氧化因子的分泌和平衡具有良性調(diào)節(jié)作用，因此，正常的血管內(nèi)皮被視為心血管健康的"守門人"。

       血管內(nèi)皮的異常是導(dǎo)致多種心血管疾病的主要原因，如AS、高血壓、高血脂等。內(nèi)皮功能障礙的特征是血管舒張和血管收縮失衡，活性氧和促炎因子升高以及一氧化氮（NO）生物利用度不足。臨床研究表明，在沒有罹患冠心病的成年人中，內(nèi)皮功能障礙會增加心血管疾病的患病風(fēng)險。冠狀動脈內(nèi)皮功能失常也是預(yù)測冠心病患者發(fā)生 AS 等其他疾病的風(fēng)險因子。因此，對內(nèi)皮細胞功能的評估是預(yù)測心血管疾病發(fā)生的重要工具和手段。越來越多研究表明，對內(nèi)皮細胞功能的改善有助于減少心血管疾病事件的發(fā)生。

       中藥天然產(chǎn)物調(diào)控內(nèi)皮細胞功能、防治動脈粥樣硬化途徑

       1、抗氧化應(yīng)激

       當(dāng)機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，造成氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧(reactive oxygen species, ROS)過多表達會使細胞損傷、凋亡，甚至導(dǎo)致細胞功能障礙。ROS 增多，能夠與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和 DNA 反應(yīng)，擾亂氧化還原動態(tài)平衡，造成生物膜脂質(zhì)過氧化損傷，進而損傷內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞釋放NO可以抑制細胞增殖，減少膠原纖維，抑制血小板活化和聚集等一系列反應(yīng)，防止As的發(fā)生和發(fā)展。隨著 ROS 的增加，會產(chǎn)生有毒的過氧亞硝酸鹽，減少NO 的可獲得性，從而解偶聯(lián)內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶（ endothelial nitric-oxide synthase,eNOS）。正常生理條件下，eNOS 產(chǎn)生的 NO 可以清除超氧陰離子，保護細胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡。ROS 是過氧化反應(yīng)引起血管基因表達的一個重要原因。中藥天然產(chǎn)物可以通過不同的信號通路抑制 ROS 產(chǎn)生，清除過量的 ROS，避免 NO 氧化變性，防止解偶聯(lián)反應(yīng)，提高 eNOS 表達，維持 NO 水平，從而發(fā)揮良好的抗氧化應(yīng)激作用；此外，還可以增強多種內(nèi)源性抗氧化劑的釋放和活性，提高氧自由基的清除能力，改善受損內(nèi)皮細胞。

       2、調(diào)節(jié)血管及內(nèi)環(huán)境的平衡

       As 存在血流介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，會導(dǎo)致血管舒縮因子分泌失調(diào)。內(nèi)皮依賴性舒張因子、前列環(huán)素(prostacyclin, PGI2)和血管內(nèi)皮超極化因子等舒血管活性物質(zhì)，以及內(nèi)皮素-l (endothelin-1, ET-1)、血栓素 A2 (thromboxane A2, TXA2)、血管緊張素 II (angiotensinII, Ang-II)和超氧陰離子等縮血管物質(zhì)，可調(diào)節(jié)血管及內(nèi)環(huán)境的平衡。ET-1 和 NO 是由血管內(nèi)皮細胞合成和分泌，主要反應(yīng)內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)，NO 是一種血管保護因子，而 ET-1可促進白細胞與黏附分子結(jié)合，損傷內(nèi)膜。研究表明，多種中藥天然產(chǎn)物可以提高 NO、 PGI2 等血管舒張因子水平，同時降低 ET-1、TXA2 縮血管物質(zhì)活性，生物堿類還可降低 Ang-II 誘導(dǎo)的 ROS 產(chǎn)生，雙向調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，對 As 引起的血流障礙有良好療效。

       3、抑制炎癥反應(yīng)

       炎癥反應(yīng)貫穿 As 不同階段。疾病早期，VECs 損傷后分泌內(nèi)皮細胞源性生長因子、釋放 P-選擇素、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)等表達，增加了血管通透性，血液中的大量脂質(zhì)滲入到血管內(nèi)膜下，同時介導(dǎo)循環(huán)中的淋巴細胞和單核細胞黏附于VECs，在單核細胞趨化蛋白-1 的吸引下穿過細胞進入內(nèi)膜下，受細胞因子刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎?，然后在清道夫受體介導(dǎo)下吞噬脂質(zhì)而形成泡沫細胞。研究證明，由T細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的促炎因子 TNF-α 在黏附分子、趨化因子和清道夫受體的表達上發(fā)揮了關(guān)鍵作用。VECs 損傷也可刺激 VSMCs 合成，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-2 促進 VSMCs轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎?。泡沫細胞進一步吞噬脂質(zhì)進可形成斑塊。此外，TNF-α、 IL-6 促使 VECs產(chǎn)生 ROS，激活 NF-κB 信號通路，使眾多炎癥因子表達增加，加重炎癥反應(yīng)和細胞增殖形成惡性循環(huán)，促進 As 斑塊生長和不穩(wěn)定性。隨著炎癥的循環(huán)進展，活化的白細胞、VECs 和VSMCs 釋放成纖維細胞生長調(diào)節(jié)因子，促使表型改變，從中膜穿過內(nèi)彈力板層至動脈內(nèi)膜下大量增殖，釋放大量炎癥因子參與炎癥反應(yīng)，加速 As 并促進 VSMCs細胞外基質(zhì)形成。在 As 后期，斑塊破裂和血栓形成時也有炎癥反應(yīng)的參與。激活的巨噬細胞可產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶，降解具有穩(wěn)定斑塊作用的間質(zhì)膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)蛋白。斑塊內(nèi)的炎癥因子也可以分泌血管生長因子，誘導(dǎo)血小板源性生長因子表達，組織因子釋放過多，加重 VSMCs 遷移和增殖促使斑塊內(nèi)的微血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，中藥天然產(chǎn)物可抑制巨噬細胞 NF-κB 活化，減少炎癥因子釋放，從而減少泡沫細胞的形成，達到保護血管內(nèi)皮作用。皂苷類、生物堿類可抑制 TNF-α 和 IL-6 等炎癥因子的表達，減少促炎物質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)。 此外，黃酮類、有機酚、酸類還可降低血脂，減少"泡沫細胞"的產(chǎn)生，保護內(nèi)膜。

       4、調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)和血小板功能

       內(nèi)皮細胞受損時，會啟動外源性凝血途徑，使血小板活化，并激活一系列凝血因子反應(yīng)， 在生成大量凝血酶的作用下使纖維蛋白原變成纖維蛋白，導(dǎo)致血栓形成，使As 提早發(fā)生。 血管內(nèi)皮的完整性是抗凝的基礎(chǔ)，能夠合成和分泌多種抗凝抗栓物質(zhì)，平衡凝血系統(tǒng)。血液高凝狀態(tài)和血小板聚集粘附力增強是 As 進展及并發(fā)癥發(fā)生的重要因素。As 斑塊破裂后，局部釋放組織因子等促凝因子分泌增加，介導(dǎo)血小板聚集和粘附，促進血栓形成，導(dǎo)致動脈閉塞而發(fā)生 As 急性事件的發(fā)生風(fēng)險。中藥天然產(chǎn)物不僅可以多途徑抑制血小板活化、抑制血小板粘附、聚集，還能降低多種凝血因子活性，平衡凝血系統(tǒng)，從而抑制血栓形成；另外，皂苷類還具有減少纖維蛋白原的作用。

       中藥天然產(chǎn)物與新冠病毒所致內(nèi)皮損傷

       COVID-19 感染后可以迅速激活免疫系統(tǒng)，釋放促炎趨化因子，誘導(dǎo)白細胞募集，其產(chǎn)生的 TNF-α、IL-6 等促炎因子可破壞內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致分泌活性物質(zhì)的內(nèi)皮細胞功能失衡，加速炎癥因子介導(dǎo)的組織損傷。中藥天然產(chǎn)物通過增加TNF-α、降低 IL-6 水平、抑制信號通路、調(diào)節(jié)非特異性免疫、抑制或阻斷病毒復(fù)制與合成來發(fā)揮作用。有研究表明，巨噬細胞能通過模式識別受體識別致病物質(zhì)并利用促炎性因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。通過建立脂多糖誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬細胞(RAW264.7)炎癥模型，丹參酮 II-A 對炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β 分泌有明顯的抑制作用，其機制是通過TLR4/κB-α/NF-κB 信號通路調(diào)控炎癥因子發(fā)揮抗炎活性。

       COVID-19 感染引起的內(nèi)皮損傷，使內(nèi)皮下膠原暴露導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，釋放組織因子 (tissue factor, TF)使凝血酶循環(huán)激活血小板并刺激纖維蛋白溶解，形成微血管血栓。 COVID-19 誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)會增加 As 斑塊的不穩(wěn)定性，引發(fā)血栓前狀態(tài)，增加潛在心血管事件風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可顯著減弱 ox-LDL 誘導(dǎo)的 HUVECs 中 TF 的表達，表明葛根素在抑制血栓的形成過程中有積極作用，是一種潛在的治療藥物。另有報道發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物復(fù)方中含有主要成分人參皂苷 Rb1 和 Rg1，可能對 COVID-19 患者的血管內(nèi)皮細胞損傷有預(yù)防和治療的作用，降低其引起 As 等相關(guān)疾病的風(fēng)險。

       此外，COVID-19 會引發(fā)組織器官損傷，比如 COVID-19 直接導(dǎo)致心臟受損，存在于心臟血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞中的高表達 ACE2 受體感染宿主，會損傷血管內(nèi)皮細胞，并通過募集免疫細胞引起局部內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)， 預(yù)示著 COVID-19 病毒可通過心肌細胞表面的 ACE2 受體結(jié)合造成心肌損傷。中藥天然產(chǎn)物對保護心肌方面也發(fā)揮重要作用。研究證實，丹參提取物對心肌缺血性損害具有保護作用，其機制是通過改善血管內(nèi)皮損害，增加冠脈血流，改善缺血心肌能量代謝。黃芪有效成分可以減少白細胞的積聚，維持血管內(nèi)皮細胞的功能及完整性，達到保護心肌細胞的目的。

       參考文獻

       [1]雷雪麗,王震.中藥天然產(chǎn)物調(diào)控內(nèi)皮細胞防治動脈粥樣硬化的研究進展[J/OL].中國動脈硬化雜志:1-21[2022-11-22].http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1262.R.20221007.1505.006.html

       [2]趙立鳳,于紅紅,田維毅.中藥單體調(diào)控血管內(nèi)皮細胞自噬干預(yù)動脈粥樣硬化的研究進展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2021,39(11):117-120.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2021.11.028.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。