近日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，輝瑞開發(fā)的1類新藥PF-07901801注射液獲批臨床，擬開發(fā)用于治療晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。

       PF-07901801是一款在研CD47- SIRPα融合蛋白，由Trillium Therapeutics公司研發(fā)。2021年8月，輝瑞以22.6億美元收購(gòu)Trillium Therapeutics公司，獲得PF-07901801。

       PF-07901801由抗體的Fc區(qū)和SIRPα蛋白的工程變體組成。PF-07901801 IgG的Fc端通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的FcγR受體結(jié)合，能夠提供"吃我"的信號(hào)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗癌活性。目前輝瑞正在針對(duì)PF-07901801開展兩項(xiàng)臨床研究，分別為：一項(xiàng)I期臨床研究，評(píng)價(jià)PF-07901801治療淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的安全性和耐受性；以及一項(xiàng)Ib/II期臨床研究，研究該產(chǎn)品聯(lián)合抗CD19抗體tafasitamab和來(lái)那度胺治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效和安全性。

       一波三折的CD47-SIRPα通路研發(fā)歷程

       CD47- SIRPα通路是2000年以來(lái)被鑒定的介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的通路之一。SIRPα屬于Ig超家族成員，是一種主要表達(dá)在髓系造血細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞表面的跨膜蛋白；CD47是SIRPα最主要的配體。CD47又稱為整合素相關(guān)蛋白，是一種五重跨膜糖蛋白，在正常細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，通過(guò)與SIRPα結(jié)合，釋放一種"別吃我"的信號(hào)，巨噬細(xì)胞由此避免誤傷正常細(xì)胞。然而狡猾的腫瘤細(xì)胞也會(huì)表達(dá)高水平的CD47蛋白，進(jìn)而通過(guò)與SIRPα結(jié)合，逃避吞噬細(xì)胞的清除。因此，CD47-SIRPα通路成為各大藥企爭(zhēng)相布局的靶點(diǎn)通路。

       不過(guò)CD47- SIRPα通路的研發(fā)過(guò)程并非一帆風(fēng)順。2017年，ArchOncology開啟了CD47藥物的I期臨床試驗(yàn)。不過(guò)在首例患者用藥治療的第2天，就因?yàn)榧t細(xì)胞凝集而死亡，ArchOncology終止了該款藥物的研發(fā)。2018年，新基公司因臨床療效不佳和安全性問(wèn)題終止了其CD47藥物CC-90002的研發(fā)。

       安全性問(wèn)題成為阻礙CD47- SIRPα藥物研發(fā)的"絆腳石"。這是因?yàn)樵谡Ｉ砬闆r下，CD47還主導(dǎo)紅細(xì)胞在體內(nèi)的清除和平衡。在衰老紅細(xì)胞表面，CD47表達(dá)量下調(diào)或構(gòu)象改變，"別吃我"信號(hào)降低，"促吞噬"信號(hào)的表達(dá)提升，因此，CD47藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)不可避免地誤傷紅細(xì)胞。由于安全性問(wèn)題難解，CD47- SIRPα信號(hào)通路一度面臨能否成藥的質(zhì)疑。

       轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2018年的ASCO年會(huì)上，F(xiàn)orty Seven公布了其自主研發(fā)的IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）與利妥昔單抗聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤中的I期臨床數(shù)據(jù)。研究共招募22名患者，結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為50%，完全緩解率（CR）為36%，治療相關(guān)不良事件主要為1級(jí)或2級(jí)，最常見的副反應(yīng)是貧血和輸液相關(guān)反應(yīng)，劑量限制性副作用較少見。

       2020年，吉利德以49億美元收購(gòu)了Forty Seven公司，將Magrolimab納入麾下，至此，CD47靶點(diǎn)成為繼PD-1/PD-L1之后新的腫瘤免疫明星靶點(diǎn)。

       CD47- SIRPα通路藥物，國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

       CD47- SIRPα通路目前已成為內(nèi)卷賽道，全球處于臨床研究階段的藥物多達(dá)100多款，其中國(guó)內(nèi)占半壁江山，藥物種類涉及單抗、雙抗、SIRPα融合蛋白等。

       其中信達(dá)生物同時(shí)布局了3個(gè)研發(fā)方向：包括CD47單抗、PD-L1/CD47雙抗、以及SIRPα單抗等。

       Letaplimab（IBI188）是信達(dá)生物研發(fā)的一款重組全人源抗CD47單克隆抗體，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等在內(nèi)的多種血液瘤和實(shí)體瘤。信達(dá)生物公布的IBI188的Ia期臨床研究結(jié)果顯示，其安全性良好，單藥使用后整體貧血發(fā)生率為15%，3例3/4級(jí)不良反應(yīng)。

       IBI-322是信達(dá)生物研發(fā)的一款同時(shí)靶向CD47和PD-L1的新型雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1和CD47/ SIRPα通路。在2022年AACR年會(huì)上，信達(dá)公布了IBI322單藥用于治療晚期實(shí)體瘤患者的臨床I期研究早期劑量遞增/擴(kuò)展部分的結(jié)果。研究顯示，在接受有效劑量治療并至少進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估的20例患者中，4例達(dá)到部分緩解（PR），7例達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。在接受有效劑量治療的9例NSCLC患者中，3例達(dá)到PR，5例達(dá)到SD。

       IBI397是信達(dá)生物于2020年與Alector, Inc. 合作引進(jìn)的一款抗SIRPα抗體，具有差異化作用機(jī)制。首先IBI397并非直接阻斷SIRPα與CD47的結(jié)合，而是通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞上的SIRPα內(nèi)吞和降解來(lái)降低CD47-SIRPα通路信號(hào)，接觸免疫抑制；另一方面，IBI397的Fc端可以結(jié)合激活型的Fc γ受體來(lái)進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤目的。另外在臨床前研究中，IBI397也未出現(xiàn)清除紅細(xì)胞或血小板的副作用。

       在靶向CD47的雙抗藥物研發(fā)方面，走在前列的是宜明昂科。IMM01是基于宜明昂科自有研發(fā)平臺(tái)開發(fā)的新一代CD47靶向分子，能夠同時(shí)阻斷來(lái)自腫瘤的"別吃我"信號(hào)，并通過(guò)IgG1激活患者免疫系統(tǒng)的"吃我"信號(hào)。在體外試驗(yàn)中，IMM01完全不與紅細(xì)胞結(jié)合，避免引起嚴(yán)重貧血事件；加上糖基化修飾，IMM01大大降低了藥物的免疫原性，改善了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，顯著提高了藥物的生物利用度。

       除IMM01，公司還有多款靶向CD47的雙抗：IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）和IMM2520（CD47×PD-L1）。

       翰思生物的HX009是其自主研發(fā)的一款抗PD-1/CD47雙特異性抗體，擬開發(fā)用于治療肝癌、胃癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤。HX009通過(guò)同時(shí)激活固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制，從而達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。I期臨床試驗(yàn)顯示，在至少進(jìn)行過(guò)一次基線后腫瘤評(píng)估的18例患者中，3例達(dá)到PR，6例SD。

       抗CD47-SIRPα藥物從最早發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，已經(jīng)歷了三代變革，其升級(jí)方向主要從基礎(chǔ)研究的技術(shù)層面，來(lái)優(yōu)化減輕藥物的細(xì)胞毒 性。目前，其主要解決方案包括：1. 篩選與CD47表位結(jié)合，但與正常紅細(xì)胞上CD47微弱結(jié)合，不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，最大限度地減少抗體注射后帶來(lái)貧血等副作用。2. 開發(fā)SIRPα融合蛋白，只結(jié)合腫瘤細(xì)胞的CD47而非紅細(xì)胞表面的CD47。3. 改進(jìn)Fc結(jié)構(gòu)域，對(duì)Fcγ受體無(wú)活性，從而降低CD47抑制劑對(duì)血液的毒 性。4. 開發(fā)CD47雙特異性抗體，通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面的其他特異性靶點(diǎn)結(jié)合而避開與正常組織CD47的結(jié)合，降低CD47靶點(diǎn)相關(guān)毒 性。

       主要參考資料：

       1. Advances in Anti-Tumor Treatments Targeting the CD47/SIRPα Axis. FrontImmunol. 2020; 11: 18.

       2. Targeting CD47 for cancer immunotherapy. JHematol Oncol. 2021; 14: 180.

       3. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.

       4. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html.