α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達(dá)到治療糖尿病的化合物。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制位于小腸上的各種 α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，進(jìn)而降低餐后血糖，同時(shí)減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。因此，α-葡萄糖苷酶抑制劑被認(rèn)為是控制2型糖尿病的理想途徑。近年來(lái)，隨著研究的深入，研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)大量新化合物作為α-葡萄糖苷酶抑制劑，不僅可以起到降糖的作用，而且還具有抗溶酶體堆積病、抗病毒和抗癌等藥效。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制

       α-葡萄糖苷酶是機(jī)體內(nèi)碳水化合物消化的一種關(guān)鍵酶，主要包括蔗糖酶(sucrase, α-D-glucohydrolase EC)、麥芽糖酶(α-D-glucosidase glucohydrolase)、海藻糖酶(trehalase, α-trehalase glucohydrolase)和異麥芽糖酶(dextrin 6-α-D-glucanchydolase)等。α-葡萄糖苷酶主要位于小腸粘膜細(xì)胞刷狀緣上，分布于小腸各段，對(duì)體內(nèi)碳水化合物的分解代謝起著重要的作用。通過(guò)促進(jìn)腸道食物中淀粉、蔗糖、麥芽糖等碳水化合物分解成單糖，經(jīng)小腸上段上皮細(xì)胞吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，引起餐后血糖升高。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑降低餐后血糖主要機(jī)制有：①競(jìng)爭(zhēng)性抑制或是可逆性抑制小腸刷狀緣上的 α-葡萄糖苷酶的活性，延遲多糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而延緩餐后血糖升高；②食物成分在小腸中上段得到分解吸收，使用 α-葡萄糖苷酶抑制劑后，食糜可進(jìn)入回腸遠(yuǎn)端，該位置有大量小腸胰升糖素樣肽-1(GLP-1)，食物會(huì)刺激GLP-1 的分泌增加，從而刺激胰島素的分泌，進(jìn)而降低餐后血糖濃度。目前，葡萄糖苷酶抑制劑已被廣泛用來(lái)降低餐后高血糖，其中米格列醇（miglitol）、伏格列波糖（v o g l i b o s e）、阿卡波糖（acabose）三種 α-葡萄糖苷酶抑制劑已被開(kāi)發(fā)成了治療2型糖尿病的藥物。但這三種藥物發(fā)揮的作用及其特點(diǎn)卻各不相同：阿卡波糖通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸絨毛粘膜細(xì)胞刷狀緣的蔗糖酶 、葡萄糖淀粉酶和胰 腺 α-1,4糖苷鍵阻止α-1,4糖苷鍵水解，從而延緩蔗糖和淀粉的消化吸收；伏格列波糖主要是通過(guò)抑制蔗糖酶和麥芽糖酶使得雙糖降解為單糖被抑制，但是對(duì)淀粉沒(méi)有作用；米格列醇是一種高效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，對(duì)各種 α-葡萄糖苷酶均有較強(qiáng)的抑制作用，尤其是對(duì)蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶有更強(qiáng)的抑制作用。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑的來(lái)源

       目前，糖苷酶抑制劑主要來(lái)自生物提取和化學(xué)合成，常見(jiàn)類型如下表所示（來(lái)源參考文獻(xiàn)[1]）。

       1、微生物來(lái)源的糖苷酶抑制劑

       由于微生物生長(zhǎng)周期短，生長(zhǎng)繁殖快，微生物來(lái)源的糖苷酶抑制劑比植物來(lái)源藥物的生產(chǎn)效率高。因此，從微生物發(fā)酵產(chǎn)物中提取具有糖苷酶抑制作用的單體分子成為藥物研發(fā)的重要途徑。伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇是臨床上應(yīng)用最廣泛的α-葡糖苷酶抑制劑，都來(lái)源于微生物的代謝產(chǎn)物，其中阿卡波糖于1990年從游動(dòng)放線菌SE50的代謝產(chǎn)物中提取獲得；伏格列波糖和米格列醇分別是從放線菌和芽孢桿菌的代謝產(chǎn)物中的先導(dǎo)化合物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后開(kāi)發(fā)出的藥物。近年來(lái)，研究者從多種微生物的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了活性良好的α-葡糖苷酶抑制劑。

       2、天然產(chǎn)物來(lái)源的糖苷酶抑制劑

       對(duì)α-葡萄糖苷酶具有抑制作用的化合物也廣泛存在于天然植物中。現(xiàn)今國(guó)內(nèi)外的研究，集中趨勢(shì)就在于天然 α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選，這也為后續(xù)開(kāi)發(fā)更加安全有效的 α-葡萄糖苷酶抑制劑提供了充足的結(jié)構(gòu)庫(kù)。植物天然植物作為藥物的主要來(lái)源，已經(jīng)從植物中提取出多種能夠抑制糖苷酶活性的化合物。從大豆葉中提取到了紫檀堿（pterocarpan），能有效抑制α-葡糖苷酶活性，可用于治療或預(yù)防代謝性疾病及其并發(fā)癥。桑樹(shù)的根皮中含有能抑制α-葡糖苷酶的1- 脫氧野尻霉素（DNJ），DNJ 的衍生物已經(jīng)廣泛用于臨床治療。植物來(lái)源的糖苷酶抑制劑不僅有較好的作用效果，而且不良反應(yīng)小，因此，從藥用植物中尋找新的糖苷酶抑制劑是目前藥物研發(fā)的重要方法之一。

       3、化學(xué)合成的糖苷酶抑制劑

       除微生物代謝產(chǎn)物與天然產(chǎn)物外，α-葡萄糖苷酶抑制劑的化學(xué)合成物也大量涌現(xiàn)。不過(guò)由于其大多結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，單獨(dú)合成難度大，故現(xiàn)有化學(xué)合成物大多是在已發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加以修飾改良的。有效低毒的α-葡萄糖苷酶抑制劑的化學(xué)合成方法也是 α-葡萄糖苷酶抑制劑研究開(kāi)發(fā)中的熱點(diǎn)。米格列醇和麥格司他是DNJ 的 N-烷基化衍生物，在臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用，米格列醇已被批準(zhǔn)用于治療 2 型糖尿病，麥格司他已被批準(zhǔn)用于治療Ⅰ型戈謝?。℅aucher disease）和 C 型尼曼-皮克?。∟ieman-Pick C type disease）。化學(xué)合成的糖苷酶抑制劑能滿足藥物活性成分量的要求，并已在臨床廣泛使用，但在化學(xué)合成過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物和雜質(zhì)可能對(duì)人體帶來(lái)的副作用。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑與疾病治療

       1、糖尿病

       α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì) α-葡萄糖苷酶的抑制作用是可逆性或競(jìng)爭(zhēng)性的，通過(guò)抑制蔗糖、淀粉的分解，延緩單糖的生成和吸收，從而降低餐后血糖濃度，使血糖對(duì)胰 腺的刺激減少，進(jìn)而起到保護(hù)胰 腺的作用。并且由于這種間接調(diào)節(jié)餐后血糖峰值的方式，α-葡萄糖苷酶抑制劑不易引發(fā)低血糖，可有效預(yù)防并改善因高血糖引發(fā)的并發(fā)癥。目前臨床應(yīng)用的 α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，已成為降低餐后高血糖的一線藥物。該類藥物不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)導(dǎo)致體重增加，還能顯著改善餐后高血糖，延緩糖尿病前期向2 型糖尿病的進(jìn)展，減少心血管疾病的發(fā)生。但是，由于未被徹底消化的碳水化合物在腸道菌群的作用下進(jìn)行異常發(fā)酵，會(huì)引起腹脹、腸鳴、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。隨著糖苷酶抑制劑研究的不斷深入，在含有類芽胞桿菌的培養(yǎng)液中分離得到的糖苷酶抑制劑與阿卡波糖相比，對(duì)α-葡糖苷酶具有更好的抑制效果，在糖尿病的治療應(yīng)用中有著巨大的潛力。

       2、溶酶體貯積病

       溶酶體貯積病是由編碼溶酶體酶和其相關(guān)的基因突變引起的罕見(jiàn)遺傳病，會(huì)使溶酶體內(nèi)大分子不能或僅部分被消化，從而引起細(xì)胞功能紊亂，出現(xiàn)病癥，如蓬佩病(Pompe disease)和戈謝病(Gauchers disease)等。目前，臨床使用的酶抑制劑，如麥格司他能有效抑制GCS，已被批準(zhǔn)用于治療Ⅰ型戈謝病和 C型尼曼-皮克病，能夠改善患者的吞咽及運(yùn)動(dòng)功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長(zhǎng)預(yù)期壽命，但會(huì)引起腹瀉、體重減輕、手顫或周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。

       3、抗病毒感染

       α-葡萄糖苷酶在病毒粒子的組裝、分泌和感染等過(guò)程中同樣起到重要的作用。糖蛋白N-聚糖的合成需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的α-葡糖苷酶Ⅰ和Ⅱ進(jìn)行加工和修飾，亞氨基糖能競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的α-葡糖苷酶活性，會(huì)導(dǎo)致病毒 N-糖蛋白的錯(cuò)誤折疊，使其被蛋白酶體降解，從而減少病毒顆粒的產(chǎn)生。目前，亞氨基糖類藥物尚未用于臨床治療病毒感染，但已經(jīng)在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，能對(duì)登革熱病毒、人類免疫缺陷病毒、甲型流感病毒、日本腦炎病毒（流行性乙型腦炎病毒）、馬爾堡病毒、HBV和丙型肝炎病毒等多種包膜病毒起抗病毒作用。亞氨基糖及其衍生物的多種抗病毒作用模式，使其具有廣譜抗病毒活性，且由于具有短期給藥的良好體內(nèi)耐受性，成為治療急性病毒感染的良好藥物。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥物不會(huì)抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，可以避免產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙，還可以減少脂肪組織的重量和體積，降低甘油三酯水平，有利于防止動(dòng)脈粥樣硬化。此外，另有研究表明，血管的生成離不開(kāi)特定的細(xì)胞寡糖參與，α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠干擾 N 連接糖蛋白復(fù)合物的形成，使老鼠腫瘤轉(zhuǎn)移被抑制，有抑制腫瘤生長(zhǎng)的可能，因而有望開(kāi)被發(fā)成以抑制腫瘤血管生長(zhǎng)為目標(biāo)的抗腫瘤藥物。

       參考資料

       [1]劉瑞杰,陳妍雯,袁舒穎,張紹興,蘆鑫榮,孔維溧,陳力,孫桂芹.糖苷酶抑制劑的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2023,42(03):145-152.

       [2]王勝紅,羅超.α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥理作用及研究進(jìn)展[J].湖北成人教育學(xué)院學(xué)報(bào),2019,25(02):18-21.DOI:10.16019/j.cnki.cn42-1578/g4.2019.02.005.

       [3]閻成炟,郭崇真,林建陽(yáng).新型α-葡萄糖苷酶抑制劑篩選及藥理作用研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2021,44(02):440-445.

       [4]繆子敬,李志萬(wàn),周學(xué)海,王亞靜.α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2019,46(17):96-97+101.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。