自然界中許多天然粘合劑和自然現(xiàn)象為開發(fā)粘合劑/粘合材料提供了參考。以此為基礎(chǔ)的仿生粘合材料通過模擬天然粘合劑的粘合機制，并使用具有生物相容性的材料進行制備，使其擁有了良好的生物相容性和高粘附性，克服了現(xiàn)有組織粘接劑的局限性，包括不可降解性、細胞毒 性、與濕表面不兼容、無法適應(yīng)組織的動態(tài)運動等。這些仿生粘合材料不僅可以用作傷口敷料，還可以用作促進傷口愈合的醫(yī)用膠水，替代現(xiàn)有的組織縫合線或組織粘合劑。如海洋貽貝通過粘性蛋白錨定在各種物體表面，使其能夠承受海浪的巨大剪切力而不隨波逐流；蛞蝓在遇到天敵時會分泌粘液將自己粘附在巖石土壤表面，以躲避天敵的捕殺；壁虎擁有粘性腳趾墊可以逆重力爬行等等。

       1、貽貝

       貽貝是一種廣泛分布于沿海地區(qū)的海洋生物，通過足絲腺分泌的貽貝足蛋白（Mussel foot proteins Mfp）穩(wěn)固黏附于海水中的各種固體基材表面。目前，科學(xué)家已鑒定出六種貽貝足蛋白（Mfp1-Mfp6），其中均富含不同比例的3，4-二羥基苯丙氨酸(多巴，DOPA)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DOPA含量越高，Mfp的粘性越強，DOPA粘附性能的關(guān)鍵因素是其含有鄰苯二羥基（兒茶酚, atechol）官能團。該官能不僅容易與蛋白質(zhì)形成氫鍵結(jié)合，而且有很強的金屬配位螯合能力。當(dāng)在堿性、有氧或酶條件下，DOPA的酚羥基能被氧化成醌或半醌。被氧化的兒茶酚基團不僅能與蛋白質(zhì)上的氨基和巰基通過Michael加成和Schiff堿反應(yīng)，而且能分子內(nèi)環(huán)化形成脫氫吲哚結(jié)構(gòu)，以及發(fā)生自身歧化反應(yīng)形成自由基，通過偶聯(lián)反應(yīng)與基材交聯(lián)。此外，鄰苯二酚還通過參與其他理化作用，如氫鍵、金屬配位、π-π或π-陽離子相互作用、疏水相互作用，增強與基材的粘附力和內(nèi)聚力。

       大量研究者已經(jīng)從分子角度模擬，形成一系列的仿貽貝醫(yī)用黏合劑。有學(xué)者用鄰苯二酚改性的ε-聚-1-賴氨酸和氧化葡聚糖作為主鏈，并通過席夫堿和兒茶酚-Fe3+配位原位交聯(lián)，形成水凝膠生物黏合劑。獨特的雙動力鍵交聯(lián)結(jié)構(gòu)賦予了生物黏合劑更高的機械強度和黏合強度，同時保持了快速解離和良好的自愈能力。受貽貝粘合機制的啟發(fā)，有學(xué)者將含有兒茶酚和醛基的原兒茶醛(protocatechualdehyde, PA)和Fe3+引入到由海藻酸鈉和明膠組成的粘合劑中，海藻酸與明膠的氨基和羧基作用賦予粘合劑內(nèi)聚力，并由引入的PA和Fe3+進一步增強，加速了對基材的吸收和粘合。使得該水凝膠具有足夠的機械強度和粘性，在體內(nèi)皮膚切口實驗中能有效封閉創(chuàng)口并促愈合。此外，科學(xué)家們還制備出了人造黑色素樣生物聚合物聚多巴胺 (Polydopamine，PDA)。PDA上的活性兒茶酚基團和伯胺基團出色的粘附性能，可黏附于幾乎所有類型的基材表面。兒茶酚基團還可以通過不同的化學(xué)反應(yīng)與氨基端或硫醇端試劑形成共價鍵，有利于小分子、生物分子和聚合物連接到PDA表面。同時PDA具有生物相容性好、有光熱效應(yīng)、抗菌、可載藥、等優(yōu)點。

       2、藤壺

       藤壺與貽貝都通過分泌黏附蛋白使其自身黏附于基底上，藤壺分泌的黏附蛋白分為初生膠與次生膠，初生膠是藤壺個體在正常生長發(fā)育過程中所分泌的膠粘物質(zhì)，而次生膠則是因外力作用導(dǎo)致藤壺底盤脫離附著基而再次分泌的物質(zhì)。藤壺分泌的兩種膠具有相同的肽段，但自我組裝程度以及固化交聯(lián)程度不同，并且在藤壺蛋白中未發(fā)現(xiàn)鄰苯二酚類的結(jié)構(gòu)，只擁有少量的二硫鍵，說明藤壺與貽貝的黏附機理有顯著性的差異。目前，藤壺膠的黏附機理尚未明確，有研究者認為是藤壺膠固化有化學(xué)作用存在，但也有研究者認為與蛋白質(zhì)的組裝結(jié)構(gòu)相關(guān)。藤壺黏蛋白 cp19k 位于界面處，被認為是對不同表面（如船體、巖石和其他海洋生物的貝殼）黏附起關(guān)鍵作用的物質(zhì)。有學(xué)者利用原子力顯微鏡（AFM）成像和力光譜研究pH對藤壺黏蛋白cp19k的自組裝和黏附特性的影響，首次確認由細菌重組的藤壺黏蛋白cp19k不包含3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA）或任何其他具有編譯后修飾的氨基酸，并且細菌重組藤壺黏蛋白 cp19k可以在酸性 pH下自組裝成聚集納米纖維。在中等酸性條件下，未組裝的黏蛋白cp19k在云母上的黏附強度僅略低于市售的貽貝黏附蛋白混合物，但黏蛋白cp19k在 pH升高時的黏附能力顯著降低。相反，在酸性和低鹽度條件下，黏蛋白 cp19k 預(yù)組裝的納米纖維相比在堿性和高鹽度海水中的納米纖維，能保持更高的穩(wěn)定性，并顯示出更強的附著力。此外，藤壺的其他黏蛋白在其黏附過程中也發(fā)揮著不可缺少的作用，如藤壺黏蛋白52 kDa有類淀粉的聚集自組裝單元出現(xiàn)。說明藤壺膠的交聯(lián)點不是共價鍵，是類淀粉的自組裝蛋白聚集體產(chǎn)生的不溶且堅韌的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。這種類淀粉的自組裝聚集增加膠的內(nèi)聚力，是膠固化的原因之一。

       3、章魚

       章魚可以通過其吸盤結(jié)構(gòu)在海洋中黏附在物體表面。其黏附作用與貽貝、藤壺等的黏附不同，不依靠發(fā)生化學(xué)作用黏附，僅依靠章魚吸盤的特殊結(jié)構(gòu)。章魚與物體接觸后，其吸盤內(nèi)的肌肉吸附在物體上，外部邊緣處形成封閉狀態(tài)，內(nèi)部空腔產(chǎn)生負壓，利用壓力差完成與物體的黏附。當(dāng)吸盤腔的內(nèi)外壓力相同時，橫向與縱向肌肉發(fā)生收縮導(dǎo)致圓形肌肉的收縮釋放，橫向肌肉的收縮使得吸盤內(nèi)腔體積變大，導(dǎo)致吸盤腔內(nèi)壓力降低，進而發(fā)揮吸附黏合作用。因此，章魚的吸附力主要是通過橫向肌肉的收縮產(chǎn)生的壓力差發(fā)揮吸附作用。

       以章魚吸盤為靈感，有學(xué)者開發(fā)了一種個性化設(shè)計的吸盤模擬貼片，具有選擇粘合性和拉伸能力。這些貼片基于硅橡膠薄膜，其吸盤微觀結(jié)構(gòu)可粘附在正常皮膚上，具有生物相容性的明膠甲基丙烯?；℅elMA）水凝膠接觸受傷區(qū)域。由于硅橡膠薄膜上的吸盤微觀結(jié)構(gòu)，這些貼片可以對干燥和潮濕的表面表現(xiàn)出很強的附著力。在GelMA水凝膠中添加血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF），可進一步加速愈合過程，并且可以根據(jù)傷口區(qū)域的幾何形狀定制GelMA水凝膠形態(tài)。將粘合和抗粘附的相反性能集成到單個貼片膜中，可以精確地覆蓋單個傷口區(qū)域，并且在大鼠皮膚缺損模型中能有效地促進傷口愈合。利用章魚的吸盤吸附機理開發(fā)醫(yī)用黏合劑，可以避免因化學(xué)黏附產(chǎn)生的不利影響。但是，研究報道的章魚啟發(fā)粘接系統(tǒng)需要一個額外的負壓形成系統(tǒng)，以減少吸盤內(nèi)部的壓力，而且目前模仿章魚的吸盤結(jié)構(gòu)只能在平滑的表面上黏附，而大多數(shù)人體組織和傷口都有毫米/微米尺度的凸起、彎曲和角。

       4、蛞蝓

       蛞蝓，俗稱鼻涕蟲，是一種雌雄同體的軟體動物。蛞蝓在受到威脅時背部體表會分泌大量粘液，將自己黏在巖石土壤表面，使天敵很難將它帶走，從而達到自衛(wèi)的目的。蛞蝓粘液通過長而相互纏結(jié)的帶負電荷的硫酸乙酰肝素樣多糖和帶正電荷的蛋白質(zhì)形成雙網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)，具有較高的韌性。受蛞蝓粘液的啟發(fā)，有學(xué)者制備了一種由表層和耗散基質(zhì)組成的雙層膠粘劑。膠粘劑表面通過靜電作用、共價鍵和物理滲透牢固粘附到組織上，可在體外研究可用于皮膚的粘合，是一種潛在的性能優(yōu)良的皮膚粘合劑。

       5、壁虎

       壁虎是蜥蜴的一種，壁虎能夠在墻壁上自由活動，歸功于它們每只腳的腳墊上成陣列密集分布的大約50萬條被稱為剛毛的原纖維。每個剛毛都被分成數(shù)百個鏟狀納米結(jié)構(gòu)，長度約為200~500 nm的末端小突起，它們通過范德華和毛細管作用與各種形狀的表面相互作用。壁虎通過這種分層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生強大的附著力，壁虎膠具有各向異性的黏附、高黏附系數(shù)、低剝離力、材料獨立的黏附、自清潔、抗自黏附和非黏性默認狀態(tài)等特性。由壁虎黏合機制啟發(fā)制備的干醫(yī)用貼片代替現(xiàn)有的壓敏膠以及丙烯酸等濕式醫(yī)用貼片，有自清潔可反復(fù)黏附等性能。基于壁虎黏附的獨特性能，用于濕潤的組織環(huán)境的仿壁虎醫(yī)用黏合劑也被開發(fā)，其中包括一種以聚癸二酸甘油酯丙烯酸酯（PGSA）為基礎(chǔ)，具有彈性和生物降解特性的組織黏合劑。它是通過改變納米級支柱的尺寸，包括尖端直徑與節(jié)距的比值和尖端直徑與基底直徑的比值來優(yōu)化組織黏附。有關(guān)壁虎類膠粘劑的大多數(shù)研究都集中在具有高縱橫比（AR）的棒狀和線狀特征上。然而，只通過改變高縱橫比而改變表面結(jié)構(gòu)來模擬壁虎的附著較為困難，但在材料表面涂覆壓花膜可以改變表面的附著力。

       6、大鯢

       大鯢，俗稱娃娃魚，是一種是中國特有的珍貴兩棲動物。其皮膚粘液腺在受到外部刺激時會分泌白色粘液，這些粘液能幫助大鯢擺脫危險和促進傷口愈合。大鯢粘液中含有155種多肽/蛋白，其中含有苯環(huán)的氨基酸占比超過11%（酪氨酸5.59%，苯丙氨酸5.08%，色氨酸0.94%）。高活性的酚羥基參與的氫鍵、π-π共軛賦予其組織粘性。此外，物理相互作用，包括疏水性/親水性，氫鍵和離子絡(luò)合也是其可以濕粘附的原因。將清洗分離后的大鯢粘液凍干粉SSAD(Andrias davidianus)作為組織粘合劑，可以較市售纖維蛋白膠和氰基丙烯酸酯膠更快更好地促進大鼠背部皮膚切口愈合，并且可以作為敷料有效促進糖尿病大鼠皮膚缺損的愈合。

       參考資料

       [1]車超越,袁坤山,張淑欣,張海軍.醫(yī)用仿生黏合劑的研究進展[J].中國膠粘劑,2021,30(10):62-66.DOI:10.13416/j.ca.2021.10.013.

       [2]陳玉琴,王曉萍,張曦木.用于皮膚傷口愈合的仿生天然產(chǎn)物的醫(yī)用粘合劑研究進展[J].中國醫(yī)療美容,2023,13(01):49-52.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2023.01.012.

       [3]吳云,李健.水生生物啟發(fā)的醫(yī)用粘合劑的研究進展[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2019,36(02):325-333.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。