肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率均位居首位的惡性腫瘤，2020年新發(fā)患者約81.5萬人，死亡約71.4萬人，其中小細胞肺癌（SCLC）占肺癌的13~17%。SCLC具有極高的增殖率、較強的早期轉(zhuǎn)移傾向和較差的預(yù)后。由于患者確診時多為晚期，五年生存率僅7%，廣泛期SCLC的五年生存率僅3%。
盡管SCLC對于初始治療非常敏感，但大多數(shù)患者在初始治療后易出現(xiàn)耐藥及復發(fā)；據(jù)統(tǒng)計，約75%的局部晚期患者和超過90%的轉(zhuǎn)移性患者在治療2年內(nèi)復發(fā)。SCLC的高復發(fā)率為其治療帶來巨大挑戰(zhàn)，臨床亟需創(chuàng)新治療方案。
在即將到來的2023ASCO會議上（美國當?shù)貢r間2023年6月2日至6日），多家藥企將披露在研腫瘤新藥的臨床進展，其中不乏在SCLC方面的研究情況。
安進：tarlatamab
安進即將公布其1類新藥tarlatamab在轉(zhuǎn)移性SCLC患者中的I期臨床試驗的最新結(jié)果。已公布的摘要顯示，有腦轉(zhuǎn)移（BM）和無BM的SCLC患者的ORR分別為19.6%和25.0%，DOR分別為14.9個月和13.0個月，OS分別為13.2個月和15.5個月。
Tarlatamab是安進和百濟神州合作開發(fā)的一款靶向DLL3和CD3的雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE）。所謂BiTE，即一類雙特異性抗體類型，它利用兩端將兩種不同細胞連接在一起，使他們之間產(chǎn)生相互作用。如果其中一端與T細胞表面的受體（如CD3或CD28）結(jié)合，另一端連接腫瘤細胞，則有助于將T細胞募集到腫瘤細胞附近，從而殺傷腫瘤細胞。
Tarlatamab靶向DLL3和CD3。其中DLL3全稱為Delta樣典型Notch配體3，作為一種抑制性Notch通路配體，其在大約85％的SCLC和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的腫瘤細胞表面表達，但在正常組織中表達較少。CD3抗原是T細胞表面的重要標志。通過結(jié)合DLL3和CD3形成細胞溶解突觸，tarlatamab可以誘導T細胞活化和擴增以及T細胞依賴性腫瘤細胞殺傷，用于SCLC的治療。
在近期發(fā)表于JCO的一項研究顯示，納入107例既往接受過抗腫瘤治療的中位線數(shù)為2的SCLC患者，在經(jīng)tarlatamab治療后，ORR為23.4%，中位DOR為12.3個月，44%的應(yīng)答患者在數(shù)據(jù)截止時仍有持續(xù)的緩解。中位OS為13.2個月，研究結(jié)果令人鼓舞。
當前，安進正在海外開展tarlatamab治療SCLC的多項臨床試驗，包括與標準護理化療方案比較治療復發(fā)性SCLC的III期臨床DeLLphi-304研究等。
勃林格殷格翰：BI764532
今年ASCO年會上，勃林格殷格翰更新了其DLL3×CD3雙抗BI764532治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性SCLC、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEC）及大細胞NEC的臨床I期研究最新結(jié)果，該研究設(shè)置了三種不同給藥模式，以探索BI764532的最大耐受劑量（MTD）和后續(xù)推薦治療劑量等。
在90例患者中至少接受過1劑BI764532治療，迄今為止給藥劑量尚未達到最大耐受劑量，劑量爬升仍在進行中，且安全性可控。在抗腫瘤療效方面，已有70例患者應(yīng)答可評估，BI 764532治療SCLC（n=24）和NEC（n=23）患者的ORR分別為33%和22%。目前研究正在進行中。
百濟神州：替雷利珠單抗
近日，百濟神州宣布其PD-1單抗替雷利珠單抗III期RATIONALE 312研究達到OS的主要終點。替雷利珠單抗通過對抗體Fc段進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，減少了與FcγR的結(jié)合，消除了抗體依賴細胞介導的吞噬作用（ADCP），顯示出較強的抗腫瘤活性。
RATIONALE 312研究是一項對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療（A組）和安慰劑聯(lián)合化療（B組）作為未經(jīng)治療的廣泛期小細胞肺癌患者一線治療有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗。
結(jié)果顯示，與化療相比，替雷利珠單抗聯(lián)合化療在未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者中展現(xiàn)出OS優(yōu)效性，且試驗未發(fā)現(xiàn)新的安全警示，詳細數(shù)據(jù)將在會議上公布。
此次RATIONALE 312研究取得成功，讓替雷利珠單抗從非小細胞肺癌（NSCLC）人群全線獲益的邊界進一步拓展到了SCLC人群，成為目前全球唯一一個III期臨床研究證實的晚期鱗狀NSCLC、非鱗狀NSCLC及廣泛期SCLC全面獲益的PD-(L)1 單抗藥物。
君實生物：特瑞普利單抗
君實生物也宣布其研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合化療，一線治療廣泛期SCLC的EXTENTORCH研究的主要研究終點，達到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效邊界。
EXTENTORCH研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類在一線治療廣泛期SCLC的有效性和安全性?；颊甙?:1的比例隨機分配，接受特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類的治療，直到出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的毒 性或方案規(guī)定的其他需要終止治療的情況。
結(jié)果表明，相比單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC可顯著延長患者的PFS和OS，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。詳細數(shù)據(jù)將在ASCO會議上公布。
近年來，非小細胞肺癌的靶向、免疫治療新藥等層出不窮，而小細胞肺癌的藥物研發(fā)雖有探索，但進展微乎其微，目前仍止步于化療，小細胞肺癌的治療仍是棘手難題。因此，針對SCLC的相關(guān)研究值得高度重視，希望以上研究進展能早日改變SCLC的治療格局，為SCLC患者提供更多、更好的治療選擇。
主要參考資料：
1、 Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
2、 First-in-human dose-escalation trial of BI 764532, a delta-like ligand 3 (DLL3)/CD3 IgGlike T-cell engager in patients (pts) with DLL3-positive (DLL3+) small-cell lung cancer (SCLC) and neuroendocrine carcinoma (NEC).
3、 http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/18/art_104_10078.html.
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