6月26日，在今年的美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會上，禮來公布了其在研新藥Retatrutide在肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治療中的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
Retatrutide是一種葡萄糖依賴性胰島素性多肽（GIP）、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）多重受體激動劑。在此次公布的隨機(jī)、雙盲II期臨床試驗(yàn)中，入組338例受試者：
在減重領(lǐng)域，與安慰劑相比，所有劑量（1mg、4mg、8mg、12mg）的Retatrutide治療均顯示出具有臨床意義的體重減輕，且對女性的減重效果更佳。每周注射Retatrutide（12 mg），48周后受試者平均體重減輕24.2%，這是迄今為止藥物減肥能達(dá)到的最好效果。每周注射Retatrutide（12 mg），所有受試者可實(shí)現(xiàn)減重＞5%；近一半受試者可實(shí)現(xiàn)減重≥25%；1/4的受試者可實(shí)現(xiàn)減重≥30%。每周注射劑量為8 mg時，48周后所有受試者實(shí)現(xiàn)減重＞5%。
安全性方面，Retatrutide 治療組中最常見的不良事件是胃腸道不良事件，嚴(yán)重程度一般為輕至中度，通常發(fā)生在劑量遞增期間。Retatrutide在肥胖治療中的療效和耐受性良好。
在NASH治療領(lǐng)域，Retatrutide在98例NASH亞群有效性和安全性探索數(shù)據(jù)顯示：所有劑量組的Retatrutide均展現(xiàn)出了強(qiáng)大的肝 臟脂肪減少效果，且NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物也有顯著改善。在Retatrutide的8mg和12mg治療劑量下，受試者平均相對肝 臟減脂率＞80%；實(shí)現(xiàn)減脂率≥70%的患者占比超過80%；且48周時超過85%的患者肝 臟脂肪變性消失。
Retatrutide的這一數(shù)據(jù)，讓大部分治療NASH的藥物感到了嚴(yán)重威脅。事實(shí)上，NASH已成為GLP-1下一個競爭焦點(diǎn)。
GLP-1的下一片疆土——NASH
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指酒精和其他明確的損肝因素之外所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積引發(fā)的代謝應(yīng)激性肝 臟損傷。NASH是NAFLD的嚴(yán)重形式，根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，15%～25%的NAFLD患者最終會發(fā)展為NASH。NASH可能繼續(xù)發(fā)展成進(jìn)行性纖維化，并且與肝癌的發(fā)生風(fēng)險直接相關(guān)。
目前，除了印度批準(zhǔn)的一款PPARα激動劑saroglitazar外，NASH幾乎無藥可治。NASH已成為全球最迫切的臨床未滿足需求之一，市場空間巨大。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2025年治療NASH藥物的市場容量將超過100億美元，其中2016-2025年復(fù)合增長率可達(dá)20.19%。
隨著對GLP-1靶點(diǎn)研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)GLP-1與肝 臟細(xì)胞受體結(jié)合后能降低肝 臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能降低肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化。那么，GLP-1類藥物在NASH治療領(lǐng)域取得了哪些進(jìn)展呢？
NASH治療領(lǐng)域在研GLP-1類藥物（公開資料）
司美格魯肽
根據(jù)諾和諾德公告，司美格魯肽在治療NASH的II期臨床中結(jié)果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（安慰劑組為21.4%）。
HM15211
HM15211是Hanmi（韓美制藥）基于其專有的長效蛋白/多肽發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺開發(fā)的一款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，在大鼠體內(nèi)，其半衰期長達(dá)82.8~85.7小時。臨床前研究顯示，HM15211可以重組肝脂質(zhì)代謝基因表達(dá)，改善肝 臟炎癥和肝纖維化。目前，Hanmi正在開展其用于NASH治療的II期臨床試驗(yàn)。
Efinopegdutide
Efinopegdutide是一種GLP-1R/GCGR激動劑，由Hanmi研發(fā)。2020年8月，默沙東以1000萬美元預(yù)付款從Hanmi獲得Efinopegdutide全球范圍內(nèi)除韓國外用于NASH的獨(dú)家權(quán)益。
在Efinopegdutide用于治療NASH的IIA期臨床研究中，145例患者隨機(jī)接受Efinopegdutide（每周10毫克）或司美格魯肽（每周1毫克）的治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，24周后，Efinopegdutide組的肝 臟脂肪水平減少72.7%（95% CI：66.8，78.7），活性對照組為42.3%（95% CI：36.5，48.1）。Efinopegdutide目前正在進(jìn)行臨床II期研究，用于治療NASH。
Pemvidutide
Pemvidutide是一款GLP-1R/GCGR雙重受體激動劑，正在開發(fā)用于治療肥胖和NASH。2022年9月，Altimmune宣布了Pemvidutide在NAFLD患者中的Ib期研究結(jié)果：在第12周時，各劑量Pemvidutide組均達(dá)到了肝 臟脂肪含量（LFC）的主要終點(diǎn)，其中，1.8mg Pemvidutide組受試者的LFC較基線降低了68.5%。
DD01
DD01為韓國D&D公司開發(fā)的一款長效GLP-1R/GCGR雙重激動劑，擬開發(fā)適應(yīng)癥為II型糖尿病、肥胖、NASH等疾病。2021年9月，信立泰與D&D達(dá)成合作，獲得DD01相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)信息于中國大陸地區(qū)的獨(dú)家許可權(quán)。
目前，DD01正在美國開展以患有NASH、肥胖型2型糖尿病患者為受試者的I期臨床試驗(yàn)。目前尚未在國內(nèi)申報臨床。
PB-718
PB-718是派格生物自主開發(fā)的一款GLP-1R/GCGR雙重激活劑。它能夠同時激活GLP-1及GCG受體，通過平衡兩種受體的激活程度，產(chǎn)生協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)優(yōu)于單一作用機(jī)制的減重及改善脂肪代謝的效果。目前，PB-718正在美國開展針對NASH的I期臨床研究。
GLP-1就像一座富礦，可以作用于人體中廣泛存在的受體，發(fā)揮降糖減肥、護(hù)心益腦等諸多功效。在GLP-1減重賽道火熱的當(dāng)下，新的戰(zhàn)火迅速延伸到下一個百億市場：NASH。新領(lǐng)域的揭幕往往帶給后來者換道超車的機(jī)會，未來市場將如何演變，我們拭目以待。
主要參考資料：
1、Jastreboff AM. et al. “Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial” (2023) N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972；
2、Potent body weight loss, and therapeutic efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/GIP/Glucagon tri-agonist (HM15211). EASD 2017；
3、Merck Gets FDA Fast Track for Efinopegdutide, Previews NASH Data Versus Novo’s Semaglutide（biospace）；
4、http://data.eastmoney.com/notices/detail/002294/AN202109221517872702.html.
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