7月24日，羅氏和Alnylam共同宣布達成合作，雙方共同開發(fā)和商業(yè)化Alnylam的RNAi（RNA干擾）治療藥物zilebesiran。根據(jù)協(xié)議條款，Alnylam將獲得3.1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得額外的付款，包括未來幾年的開發(fā)里程碑付款，以及監(jiān)管和銷售里程碑付款，潛在交易價值高達28億美元。
Zilebesiran是一款靶向肝 臟表達血管緊張素原（AGT）的RNAi藥物，目前處于II期開發(fā)階段，用于高血壓的治療。在I期臨床研究中，與安慰劑相比，zilebesiran與血清AGT的劑量依賴性降低相關(guān)，在單劑≥200mg zilebesiran給藥后，實現(xiàn)了24小時周期內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低，且效果持續(xù)長達6個月。Zilebesiran最常見的治療相關(guān)不良事件是輕微、短暫的注射部位反應(yīng)，沒有觀察到低血壓、高鉀血癥或需要干預(yù)的腎功能惡化事件。
Zilebesiran采用了Alnylam的增強型穩(wěn)定化學(xué)+ (ESC+) GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，使皮下給藥具有更高的選擇性。Zilebesiran提供了持久的血壓控制，未來可能采用一年兩次的皮下給藥方案，有望打破全球高血壓治療模式。
Alnylam目前正在KARDIA II期臨床研究中評估zilebesiran的安全性和有效性，包括作為單藥治療，以及與標(biāo)準(zhǔn)治療降壓藥物聯(lián)合用藥，公司預(yù)期在2023年中期和年底報告這些試驗的結(jié)果。
那么，在zilebesiran背后，Alnylam是一家什么樣的公司？
RNAi先鋒——Alnylam
RNAi即通過基因“沉默”或抑制特定致病基因的表達來治療疾病。相比于靶向靶點蛋白的小分子藥物與單抗，RNAi療法具有成藥、患者依從性等方面的優(yōu)勢，在過去20多年被寄予厚望。
Alnylam成立于2002年，當(dāng)時RNAi剛剛表現(xiàn)出巨大制藥潛力。Alnylam幾乎伴隨著這個領(lǐng)域從初生到成長，一直引領(lǐng)著RNAi革命，是RNAi治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的領(lǐng)頭羊。
在RNAi行業(yè)發(fā)展早期，并不是一帆風(fēng)順。這是由于RNA片段不能單獨成藥，其極易被血液和組織中的RNase酶降解；而且就算安全抵達靶細胞表面，帶負(fù)電荷的RNA也難以跨膜進入胞內(nèi)發(fā)揮作用。這一困境使得大型藥企紛紛退出RNAi領(lǐng)域。因此，如何開發(fā)出高效、安全、特異性強的遞送系統(tǒng)，成為小核酸藥物發(fā)展的關(guān)鍵。
Alnylam歷經(jīng)多年積累，開發(fā)出了關(guān)鍵的RNAi藥物遞送技術(shù)：脂質(zhì)體納米顆粒技術(shù)（LNP）和GalNAc共軛偶聯(lián)技術(shù)，目前這兩種技術(shù)是核酸藥物遞送的主流技術(shù)。Alnylam一舉打破了桎梏，大大推進了核酸藥物的發(fā)展。
尤其是GalNac共軛偶聯(lián)技術(shù)，克服了RNAi易脫靶問題，并直接推動了行業(yè)發(fā)展。GalNAc (N-乙酰半乳糖胺)是一種糖分子，可以識別并結(jié)合細胞表面蛋白，即去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），該蛋白在肝細胞上大量表達。GalNAc與肝 臟實質(zhì)細胞表面的ASGPR結(jié)合后，通過細胞內(nèi)吞作用，進入到細胞內(nèi)形成內(nèi)涵體，從而將足夠數(shù)量的RNAi帶入細胞內(nèi)，誘導(dǎo)選擇性RNA沉默反應(yīng)。
2018年8月，Alnylam成功利用LNP遞送技術(shù)推出了Patisiran，實現(xiàn)了小核酸藥物零的突破。Patisiran用于治療家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP），這是一種罕見的TTR基因突變引起的遺傳疾病，它會造成肝 臟產(chǎn)生異常淀粉樣蛋白沉積，進而損傷包括外周神經(jīng)和心臟在內(nèi)的身體器官和組織，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量且致死性高。而這種疾病很難用傳統(tǒng)藥物控制， Patisiran則能選擇性降解TTR的mRNA避免毒 性蛋白的合成，從而很好的控制FAP疾病進展。EvaluatePharma曾預(yù)測，2024年P(guān)atisiran銷售額或?qū)⑦_到13.08億美元。
2019年，Alnylam利用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)推出了Givosiran，這是一款治療成人急性肝卟啉癥（AHP）的RNAi藥物。Givosiran是繼Patisiran之后第二款獲得FDA批準(zhǔn)上市的RNAi藥物。AHP是一種罕見的遺傳性疾病，由于血紅素生成過程中代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定誘發(fā)因素下出現(xiàn)具有神經(jīng)毒 性的卟啉前體異常高水平蓄積而發(fā)病。它可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛和麻痹、呼吸衰竭、癲癇發(fā)作和精神狀態(tài)的改變，有時甚至可能造成永 久性神經(jīng)損傷和死亡。Givosiran能夠有效減少患者發(fā)作次數(shù)，以達到治療這種疾病的效果。
兩款藥物的獲批上市，奠定了Alnylam在整個RNAi藥物領(lǐng)域的標(biāo)桿地位。迄今為止，Alnylam已獲批上市五款RNAi藥物，除了patisiran、givosiran ，還有vutrisiran、lumasiran以及inclisiran。
Alnylam的新平臺——IKARIA平臺、GEMINI平臺
Alnylam目前可通過多途徑推動創(chuàng)新，包括創(chuàng)新的平臺、肝外遞送技術(shù)、通過人類遺傳學(xué)信息發(fā)現(xiàn)靶點等。2021年，Alnylam推出了IKARIA平臺，對肺部、肌肉和脂肪組織的siRNA（小干擾RNA）遞送方法進行了改進。Alnylam還對心臟、骨骼肌和脂肪組織遞送方法進行了改進?？傊珹lnylam核心的GalNAc技術(shù)一直在不斷升級，通過不同的RNA修飾持續(xù)提升GalNac的靶向性以及藥效。GEMINI平臺可通過連接子將兩個siRNA連接在一起，同時有效抑制兩個不同靶點，使研發(fā)藥物效果更好。
在去年初，正值A(chǔ)lnylam成立20周年之際，Alnylam重新制定了“Alnylam P5×25”戰(zhàn)略，計劃在2025年底前成為市值排名前五的生物技術(shù)公司。
Alnylam不斷通過技術(shù)迭代深耕RNAi賽道，逐步在RNAi尚未涉及的疾病領(lǐng)域占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，從而進一步鞏固企業(yè)在RNAi領(lǐng)域的先進地位。Alnylam通過其持續(xù)的內(nèi)部創(chuàng)新和對外合作，不斷擴大小核酸藥物的應(yīng)用版圖，相信在“Alnylam P5×25”戰(zhàn)略的指引下，Alnylam將會引領(lǐng)著RNAi賽道更好地向前發(fā)展。
主要參考資料：
1、Zilebesiran,an RNA interference therapeutic agent for hypertension.
2、https://investors.alnylam.com/press-release?id=27601.
3、《RNA療法前景廣，核酸藥物開啟第三代浪潮》，國金證券研究,?2023-01-04.
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