HER3是HER家族中唯一缺乏或幾乎沒(méi)有酪氨酸激酶內(nèi)在活性的成員，需要與其他受體HER1、HER2或HER4形成異二聚體發(fā)揮功能。研究者還發(fā)現(xiàn)，HER3經(jīng)常與腫瘤細(xì)胞中其他受體酪氨酸激酶（RTK）共同表達(dá)并形成異二聚體，激活致癌信號(hào)通路，特別是PI3K/Akt、MAPK/ERK和JAK/STAT通路和Src激酶。

       目前，在多種腫瘤中都檢測(cè)到了HER3表達(dá)，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌等，HER3的高表達(dá)與疾病進(jìn)展以及不良預(yù)后相關(guān)。因此HER3成為腫瘤治療的研發(fā)熱點(diǎn)。

       處于研發(fā)中的HER3靶點(diǎn)治療藥物包括：?jiǎn)慰埂㈦p抗、HER3-ADC藥物以及抗HER3腫瘤疫苗等。

       雙抗

       由于HER3結(jié)合力低、激酶活性依賴于異源二聚體激活等，其成藥難度較大，以往探索的HER3單抗單藥或者聯(lián)用療法基本折戟，包括羅氏的RO5479599、第一三共的U3-1287在內(nèi)的多款HER3單抗相繼以失敗告終。隨著研發(fā)人員對(duì)HER3作用機(jī)制洞察更加深刻，以及生物技術(shù)的進(jìn)步，雙抗、ADC有望成為HER3靶點(diǎn)新的解決方案。

       Merus：MCLA-128

       MCLA-128是Merus開發(fā)的一款HER2/HER3雙特異性抗體，其構(gòu)建采用了Merus的Biclonics雙特異性抗體平臺(tái)技術(shù)：利用共同輕鏈技術(shù)防止重鏈與輕鏈的錯(cuò)配，CH3結(jié)構(gòu)域采用帶不同電荷的氨基酸突變，防止重鏈和重鏈的錯(cuò)配。同時(shí)抗體的Fc端采取了ADCC增強(qiáng)的突變策略，以利用ADCC效應(yīng)增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

       在2022年的ASCO年會(huì)上，Merus公布了MCLA-128治療NRG1融合腫瘤的II期臨床數(shù)據(jù)。NRG1是EGF配體家族的一員，與ERBB家族受體酪氨酸激酶結(jié)合參與細(xì)胞的生長(zhǎng)，增殖等。NRG1作為ERBB的激動(dòng)劑或配體，與ERBBs結(jié)合后，形成二聚體復(fù)合物NRG1/ERBBs，激活信號(hào)通路。

       研究結(jié)果顯示，71例可評(píng)估患者的客觀緩解率為34%，其中針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的客觀緩解率為35%。

       ADC

       與單抗相比，ADC的優(yōu)勢(shì)是通過(guò)誘導(dǎo)受體內(nèi)吞和降解導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，不必完全依賴HER3誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。因此，ADC藥物或是HER3靶點(diǎn)最有希望成功的藥物。

       第一三共：U3-1402（Patritumab Deruxtecan）

       U3-1402是第一三共繼Enhertu 和 Dato-DXd 之后的第3款A(yù)DC藥物，也是第一三共首 個(gè)未與外部合作、獨(dú)立開發(fā)和商業(yè)化的ADC新藥。U3-1402的抗體部分為HER3 單抗 patritumab（U3-1287），通過(guò)linker共價(jià)偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑依喜替康（exatecan），每個(gè)抗體連接有8個(gè)依喜替康。通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面的HER3結(jié)合，U3-1402被內(nèi)吞入細(xì)胞內(nèi)釋放出依喜替康，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，殺滅腫瘤細(xì)胞。

       在今年9月初即將召開的2023世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，第一三共將報(bào)告U3-1402的關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)HERTHENA-Lung01的研究結(jié)果。這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中納入既往接受過(guò)一種 EGFR-TKI 治療和鉑類化療的晚期EGFR 突變NSCLC患者。結(jié)果顯示，在 5.6 mg/kg 組共225例患者接受了U3-1402給藥。截至 2022 年 11 月 21 日，中位試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為 13.1 個(gè)月（范圍 9.0-21.6），中位治療持續(xù)時(shí)間為 5.5 個(gè)月（范圍 0.7-18.2）。BICR 評(píng)估的客觀緩解率為28.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 6.0 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，初步評(píng)估的中位總生存期為11.9個(gè)月。既往接受過(guò)前線奧希替尼治療的患者表現(xiàn)出了相似的臨床獲益，同時(shí)在不同 HER3 表達(dá)水平和多種不同 EGFR-TKI 耐藥機(jī)制中都觀察到了臨床活性。

       百利天恒：BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)EGFR/HER3 雙抗ADC藥物。BL-B01D1于今年7月獲FDA批準(zhǔn)，開展用于治療復(fù)發(fā)和難治性非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)已開展的臨床試驗(yàn)中，BL-B01D1在NSCLC中的臨床表現(xiàn)療效優(yōu)異，展現(xiàn)了具備突破性療效的有效性。

       疫苗

       Ad-HER3-FL

       靶向HER3的疫苗也處于臨床前研究中。Ad-HER3-FL是一種靶向HER3的疫苗，可刺激小鼠模型中HER3特異性T細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生，這表明HER3可能是抗腫瘤疫苗的良好靶點(diǎn)。?在同一項(xiàng)研究中，Ad-HER3-FL與抗PD-1單抗聯(lián)合使用，與單獨(dú)的疫苗相比，反應(yīng)明顯增強(qiáng)，但仍需要進(jìn)一步的臨床前和臨床研究評(píng)估。

       PROTAC

       蛋白酶體降解已成為一種新的治療手段，包括蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）。PROTAC可以靶向HER3并誘導(dǎo)靶點(diǎn)進(jìn)入細(xì)胞降解。盡管針對(duì)HER3的PROTAC還沒(méi)有報(bào)道，但是目前部分報(bào)道的單抗可以實(shí)現(xiàn)HER3的部分降解，如NG33，被證明可以誘導(dǎo)HER3降解并抑制HER2驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。HER3也可以被與HER2結(jié)合的交聯(lián)形式的曲妥珠單抗也會(huì)降解。

       與其他EGFR家族成員不同，HER3單獨(dú)過(guò)表達(dá)時(shí)并不致癌。但HER2/HER3異源二聚體在所有可能的EGFR家族二聚體中具有最高的轉(zhuǎn)化能力。二聚體卓越的致癌能力使HER3在HER2介導(dǎo)的多種類型的癌癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用。HER3當(dāng)前越來(lái)越受到關(guān)注。其有效性和安全性需要更多數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證，生物標(biāo)記物的應(yīng)用、獲益人群的選擇等問(wèn)題也 等待解答。HER3藥物研發(fā)要走的路還很長(zhǎng)。雖然靶向HER3的藥物研發(fā)還有很多不確定性，但HER3距離成藥無(wú)疑越來(lái)越近。

       主要參考資料：

       1、Dolgin E. HER3-addicted tumors: how biotechs are closing in. Nat Biotechnol. 2022 Aug;40(8):1157-1159. doi: 10.1038/s41587-022-01425-9. PMID: 35945436.

       2、Haikala HM, J?nne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33608318; PMCID: PMC8254743.

       3、Heidi M. Haikalaand Pasi A. J€anne. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions.AACR 2021.

       4、Shi F, Telesco SE, Liu Y, RadhakrishnanR, Lemmon MA. ErbB3/HER3 intracellular domain is competent to bind ATP andcatalyze autophosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7692–7.