近日，注射用德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201，商品名：優(yōu)赫得）在日本獲批用于治療化療后出現(xiàn)疾病進展的HER2突變的不可切除晚期或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此次獲批基于一項II期臨床研究DESTINY-Lung02的結(jié)果，這項針對既往接受過治療的HER2突變NSCLC患者的預(yù)設(shè)中期分析顯示，DS-8201在既往接受過化療的HER2突變不可切除晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者中經(jīng)證實的客觀緩解率（ORR）為53.8%（95% CI：39.5～67.8）。

       這是今年以來DS-8201在日本獲批的第二個適應(yīng)癥，也是在日本獲批的第四個適應(yīng)癥。根據(jù)第一三共2023上半年財報，今年上半年DS-8201全球銷售額約11.69億美元，接近于2022年全年水平（12.4億美元）。

       第一三共對DS-8201的市場布局

       DS-8201是一種靶向HER2的ADC，由曲妥珠單抗、4肽連接子和伊喜替康衍生物組成。與其他ADC藥物相比，DS-8201的優(yōu)勢在于：（1）DS-8201的毒素DXd具有更高的膜通透性，對于HER2低表達的腫瘤細胞也能表現(xiàn)出殺傷效力。研究顯示其對HER2低表達的腫瘤細胞具有"旁觀者效應(yīng)"。（2）由于DS-8201有更高的藥物抗體比率，有助于向靶細胞輸送更多的細胞毒藥物。（3）DS-8201選用的4肽連接子在外周循環(huán)系統(tǒng)非常穩(wěn)定，脫靶效應(yīng)發(fā)生率低，進一步降低了全身毒 性。

       2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于治療接受過2種或以上抗HER2治療的無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者。DS-8201的橫空出世，解決了T-DM1（恩美曲妥珠單抗，商品名：赫賽萊，乳腺癌領(lǐng)域的代表性ADC藥物）的耐藥難題。

       此項批準(zhǔn)基于DESTINY-Breast01 II期臨床研究，旨在評估DS-8201在既往接受過T-DM1治療后進展的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）患者中的療效與安全性。 研究結(jié)果顯示：DS-8201治療的中位無進展生存期（mPFS）為19.4個月（95％CI，14.1-25個月），中位總生存期（mOS）為29.1個月（95％CI，24.6-36.1個月），ORR為61.4％，疾病控制率（DCR）達97.3%。

       DS-8201由此拉開了臨床變革序幕。此后，第一三共對DS-8201不僅在乳腺癌領(lǐng)域進行深度布局，還拓展到其他瘤種。

       2022年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者，這些患者曾經(jīng)接受過一種抗HER2靶向藥物的治療。此次批準(zhǔn)基于DESTINY-Breast03 III期臨床研究。結(jié)果顯示，與T-DM1相比，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的HER2+不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，DS-8201顯示出具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和極具臨床意義的OS改善。

       另外基于DESTINY-Breast03研究，今年2月份，DS-8201在國內(nèi)獲批上市，用于既往接受過一種或一種以上HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者。

       2022年8月，F(xiàn)DA基于DESTINY-Breast04研究，加速批準(zhǔn)DS-8201用于HER2低表達mBC患者的治療。DESTINY-Breast04研究給HER2低表達乳腺癌患者帶來了新的選擇，并且改變了乳腺癌的臨床分型和治療標(biāo)準(zhǔn)，開創(chuàng)了HER2低表達乳腺癌治療領(lǐng)域的新局面。

       除乳腺癌外，DS-8201還獲批用于胃癌、肺癌的治療。2021年1月，F(xiàn)DA基于DESTINY-Gastric01研究，批準(zhǔn)DS-8201用于治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌患者，是首 個被批準(zhǔn)治療HER2+胃癌的ADC藥物。同時，借助DESTINY-Gastric06 研究，DS-8201正積極地探索進入中國這一全球更加廣闊的胃癌市場。

       2022年8月，F(xiàn)DA基于DESTINY-Lung02研究，加速批準(zhǔn)DS-8201用于既往接受過全身治療的HER2突變不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首 個獲批用于HER2突變NSCLC的ADC治療藥物。此次日本該適應(yīng)癥的獲批，是DS-8201適應(yīng)癥版圖的進一步拓展。

       此外，第一三共還在深挖DS-8201在以HER2為靶點的泛腫瘤治療的潛力。DESTINY-PanTumor02研究就涵蓋了膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰 腺癌和罕見腫瘤等多種瘤種。

       DS-8201引領(lǐng)第一三共向腫瘤業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)移

       DS-8201的成功研發(fā)還引領(lǐng)了第一三共經(jīng)營重心的轉(zhuǎn)移。目前該公司研發(fā)及投資業(yè)務(wù)向腫瘤產(chǎn)品高度集中。第一三共預(yù)期2025年將成為"在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢的全球化先進創(chuàng)新型藥企"。

       今年7月20日，第一三共的在研新藥 quizartinib（商品名：VANFLYTA）獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療 FLT3-ITD 突變新診斷急性髓細胞白血病（AML）成人患者。quizartinib 成為首 個也是當(dāng)前唯一一個獲 FDA 批準(zhǔn)用于治療 FLT3-ITD 陽性 AML 的 FLT3 抑制劑。

       研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，quizartinib組AML患者的死亡風(fēng)險降低了 22%（HR = 0.78；95% CI: 0.62-0.98），兩組患者的完全緩解(CR)率相似，不過，quizartinib 組患者CR的中位持續(xù)時間為38.6個月，而安慰劑組僅為 12.4 個月。

       quizartinib最早于 2019 年 6 月在日本獲批上市，用于治療攜帶 FLT3-ITD 基因變異的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）AML成人患者。隨著quizartinib相繼在日本和美國獲得血液瘤方面的批準(zhǔn)，第一三共腫瘤領(lǐng)域的影響力也將逐漸從實體瘤向血液瘤領(lǐng)域滲透。

       放眼全球，尚無同類藥物可以與DS-8201相媲美，其正憑借精巧的藥物設(shè)計和卓越的臨床數(shù)據(jù)開創(chuàng)著一個個全新的治療時代，已成為當(dāng)前制藥行業(yè)不可置疑的現(xiàn)象級明星藥物。同時，我們也看到了一款重磅藥物是如何對企業(yè)的迅速崛起和長遠發(fā)展產(chǎn)生影響的。在第一三共管線中，還有6款在研ADC產(chǎn)品，其中Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）和HER3-DXd（patritumab deruxtecan）已進入III期臨床階段。第一三共預(yù)計，至2025年其腫瘤業(yè)務(wù)收入將突破9000億日元（約69億美元）。

       主要參考資料：

       1、《優(yōu)赫得成為在日本獲批的首 個用于HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的HER2靶向療法》，第一三共中國 ， 2023-08-23.

       2、Li Z, Guo S, Xue H, Li L, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-low/positive advanced breast cancer: a single-arm meta-analysis[J]. Front Pharmacol. 2023,14:1183514.

       3、Swain SM, Nishino M, Lancaster LH, et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease/pneumonitis-Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management[J]. Cancer Treat Rev. 2022,106:102378.

       4、Hurvitz S.A, Hegg R., Chung W.P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2023,401(10371): 105-117.