NASH（非酒精性脂肪性肝?。┦欠蔷凭灾拘愿尾。∟AFLD）的一種極端發(fā)展形式，它是一種嚴(yán)重、漸進(jìn)式的肝病，定義為伴隨有炎癥及肝細(xì)胞損傷的脂肪變性現(xiàn)象的出現(xiàn)。NASH可導(dǎo)致肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。

       自1980年醫(yī)學(xué)界提出NASH這一概念以來，針對NASH藥物的研發(fā)已四十年有余，但至今尚未有NASH適應(yīng)癥的藥物獲批上市。吉利德、諾華、輝瑞等制藥巨頭紛紛折戟。主要因為NASH的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其與脂肪酸累積、胰島素抵抗、炎癥信號異常等多因素有關(guān)，以至于至今尚未完全清楚其發(fā)病機(jī)制。真正可改善肝代謝、炎癥和逆轉(zhuǎn)纖維化的NASH治療藥物仍在被全球市場期待。

       Intercept和差一點(diǎn)就成為首 款撞線藥物的奧貝膽酸

       行業(yè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年，NASH全球藥物市場約19億美元，預(yù)計到2025年，該市場將突破百億美元大關(guān)，開發(fā)NASH藥物的市場前景極為可觀，吸引了制藥巨頭和Biotech的布局。今天的主角Intercept就是其中一員。

       這是一家深耕NASH領(lǐng)域多年的老牌藥企，于2002年成立，一直致力于研發(fā)治療慢性肝病的新療法。2012年，公司IPO上市，之前完成了8輪融資，共計5.671億美元。就是這樣一家明星Biotech，如今卻不得不賣身，其中主要與它的核心產(chǎn)品奧貝膽酸（OCA）有關(guān)。

       奧貝膽酸是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑。FXR通常表達(dá)于腸道和肝 臟組織，是膽酸、炎癥反應(yīng)、纖維化與代謝通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。FXR的活化可以降低在肝細(xì)胞內(nèi)膽酸的濃度。

       奧貝膽酸于2016年5月獲FDA批準(zhǔn)用于二線治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），這是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性肝病。由于長期肝內(nèi)膽汁滯留積聚，從而損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝硬化或肝瘢痕。隨著肝硬化的發(fā)展，肝 臟瘢痕組織的數(shù)量增加，肝功能衰竭，需要進(jìn)行肝 臟移植，是一種嚴(yán)重的肝 臟疾病。奧貝膽酸是近20年來FDA批準(zhǔn)的唯一一款用于二線治療原發(fā)性PBC的藥物。

       然而在NASH適應(yīng)癥領(lǐng)域，奧貝膽酸卻沒有這么幸運(yùn)，其申請上市之路充滿了波折。2020年6月，F(xiàn)DA給出了奧貝膽酸治療NASH引起的肝 臟纖維化新藥申請的CRL，暫時拒絕了奧貝膽酸該適應(yīng)癥的上市申請。原因是奧貝膽酸基于替代組織病理學(xué)終點(diǎn)的潛在益處仍不確定，沒有充分證據(jù)能夠支持奧貝膽酸被批準(zhǔn)用于NASH引起的肝 臟纖維化適應(yīng)癥。FDA建議Intercept針對奧貝膽酸進(jìn)行長期研究，以證明其安全性和有效性。

       2022年7月，Intercept公布了奧貝膽酸III期臨床研究REGENERATE研究的第二次中期分析數(shù)據(jù)：高劑量組有22.4%的患者實現(xiàn)了纖維化改善≥1級且NASH無惡化，安慰劑組有9.6%（p<0.0001）患者達(dá)到該指標(biāo)，低劑量組沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的改善。高劑量組瘙癢發(fā)生率為55%，低劑量組為33%，而安慰劑組為24%，同時奧貝膽酸組還有潛在的心血管風(fēng)險，這對奧貝膽酸的長期使用是硬傷。

       2023年5月，F(xiàn)DA胃腸藥物咨詢委員會以12:2（2票棄權(quán)）的結(jié)果，反對加速批準(zhǔn)奧貝膽酸作為NASH藥物上市。

       被拒批后，Intercept很快做出了停止所有NASH相關(guān)投資以及重組公司業(yè)務(wù)的決定。在2023年6月發(fā)布的公告中，Intercept宣布將進(jìn)行公司重組，裁員1/3，并終止所有NASH領(lǐng)域的投入，加強(qiáng)對驗罕見的嚴(yán)重肝 臟疾病的關(guān)注。

       兩個月后賣身，Intercept為NASH做出的貢獻(xiàn)不會磨滅

       裁員重組并沒有給Intercept帶來轉(zhuǎn)機(jī)。今年9月26日，Intercept宣布將以每股19美元的價格將奧貝膽酸和其他在研項目移交給制藥公司Alfasigma，該交易預(yù)計在今年年底前完成。

       Alfasigma是一家專注于胃腸病學(xué)、血管疾病和神經(jīng)科學(xué)的意大利制藥公司，此次收購Intercept，將增加Alfasigma的胃腸病學(xué)和肝病學(xué)產(chǎn)品組合，擴(kuò)大在美國的業(yè)績增長。

       今年上半年，Intercept的奧貝膽酸憑PBC適應(yīng)癥，收入約1.52億美元。此外，Intercept還在一項針對PBC患者的II期試驗中評估奧貝膽酸與降脂藥苯扎貝特聯(lián)合使用的潛力。而且Intercept還與所有的仿制藥生產(chǎn)廠家達(dá)成和解，在2031年之前不會將奧貝膽酸仿制藥推向市場。Intercept管線中還有另外兩款PBC藥物處于后期研發(fā)階段。

       雖然Intercept最終未逃過賣身的命運(yùn)，但它為NASH研發(fā)做出的貢獻(xiàn)將不會被磨滅。

         第一款撞線藥物呼之欲出，國內(nèi)NASH藥物研發(fā)如火如荼

       經(jīng)過幾十年的經(jīng)驗積累和探索，目前NASH領(lǐng)域首 款撞線藥物或即將出現(xiàn)。今年9月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，F(xiàn)DA已接受其在研藥品resmetirom治療伴有肝纖維化的NASH成人患者的新藥申請，并授予優(yōu)先審評資格。PDUFA為2024年3月14日。

       Resmetirom是一種甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動劑。甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響包括血清膽固醇、甘油三酯水平以及肝 臟中脂肪病理性積聚的一系列健康參數(shù)。THR-β受體在肝 臟中的作用是肝 臟正常功能的關(guān)鍵。

       Resmetirom選擇性高，能夠避免激活介導(dǎo)肝 臟外甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝 臟部位被特異性攝取。在關(guān)鍵性臨床試驗MAESTRO-NASH中，更多接受resmetirom治療的患者獲得NASH癥狀緩解，且肝纖維化無惡化。

       2023年7月，Madrigal完成了向FDA滾動提交resmetirom的新藥申請，用于治療伴肝纖維化的NASH成人患者。一旦獲批，resmetirom將成為首 款治療NASH的藥物。

       面對NASH這一大塊蛋糕，國內(nèi)藥企研發(fā)激情拉滿，目前布局NASH領(lǐng)域的本土公司有20多家，涉及靶點(diǎn)廣泛。

       雅創(chuàng)醫(yī)藥的新一代非膽汁酸結(jié)構(gòu)FXR激動劑HPG1860，在已公布的RISE研究中表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。公司計劃將HPG1860與新型THR-β激動劑HPG7233聯(lián)合使用，以實現(xiàn)更好的療效，同時保持良好的安全性。

       歌禮藥業(yè)和合作伙伴Sagimet Biosciences共同開發(fā)的創(chuàng)新藥脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑ASC40（TVB-2640）在治療NASH患者的IIb期臨床試驗中取得了積極的臨床數(shù)據(jù)，目前全球針對FASN抑制劑的研發(fā)較少，歌禮制藥走在前列。另外，歌禮還廣泛布局了NASH多個靶點(diǎn)藥物研發(fā)，包括THR-β、FXR等。

       正大天晴則在開發(fā)口服泛PPAR激動劑Lanifibranor，該藥由Inventiva公司研發(fā)。在治療NAFLD的II期臨床試驗中，接受Lanifbranor治療24周后患者肝內(nèi)甘油三酯降低44%，安慰劑組該數(shù)值僅為12%。

       除了藥物研發(fā)以外，由于NASH通常在早期沒有明顯癥狀，因此為了早篩查早確診，諾和諾德與診斷專家法國科技企業(yè)Echosens合作，開發(fā)檢測NASH的早期診斷工具，這將為諾和諾德NASH新藥的研發(fā)提供助力。同時也將突破NASH領(lǐng)域除藥物研發(fā)外的另一個難題：精確無創(chuàng)診斷。

       NASH的新藥研發(fā)還在繼續(xù)，在這條遍布荊棘的路上，永遠(yuǎn)少不了元老公司Intercept的一份貢獻(xiàn)。

       主要參考資料：

       1、Alfasigma to Acquire Intercept Pharmaceuticals for $19.00 per Share in Cash, Expanding the Global Footprint of Alfasigma Via a Leader in Rare and Serious Liver Diseases - Intercept Pharmaceuticals, Inc.

       2、Intercept to sell in $800M cash buyout after second NASH rejection sank hopes – Endpoints News (endpts.com).

       3、https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-announces-positive-data-fibrosis-due-nash-new-analysis.