2023年10月2日，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，匈牙利塞格德大學(xué)的Katalin Karikó教授和美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Drew Weissman教授，因在mRNA疫苗上做出了突破性貢獻(xiàn)，被授予該獎(jiǎng)項(xiàng)。

       諾獎(jiǎng)?wù)Q生之路

       根據(jù)諾貝爾委員會(huì)陳述的頒獎(jiǎng)理由，Katalin Karikó和Drew Weissman教授因“發(fā)現(xiàn)了核苷酸基修飾，從而使有效mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)成為可能”而獲獎(jiǎng)，這兩位科學(xué)家“具有劃時(shí)代意義的科研成果”，使疫苗研發(fā)達(dá)到了前所未有的快捷速度。

       不過(guò)mRNA技術(shù)的發(fā)展之路充滿曲折。其主要發(fā)明人之一Katalin Karikó教授，于1955年出生于匈牙利索爾諾克，從小立志成為一名科學(xué)家。1982年，Katalin Karikó獲得塞格德大學(xué)博士學(xué)位，1985年開(kāi)始，先后在匈牙利科學(xué)院、天普大學(xué)等機(jī)構(gòu)進(jìn)行博士后研究。1989年，她被任命為賓夕法尼亞大學(xué)助理教授，開(kāi)始最早期的mRNA研究。

       在Katalin Karikó教授看來(lái)，mRNA負(fù)責(zé)將DNA的信息傳遞到蛋白質(zhì)，理論上如果能夠改造mRNA，就能命令細(xì)胞產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)。為了將mRNA轉(zhuǎn)化為藥物平臺(tái)，Katalin Karikó教授一直投入研發(fā)。不過(guò)并未取得突破性進(jìn)展，最終慘遭解雇。

       后來(lái)Katalin Karikó去了美國(guó)的天普大學(xué)（Temple University），不過(guò)研究進(jìn)展依然不順利。而且當(dāng)時(shí)科學(xué)界主流觀點(diǎn)是通過(guò)改造DNA來(lái)治療遺傳疾病，對(duì)mRNA在治療疾病上的作用并不看好，因此，Katalin Karikó并未申請(qǐng)到科研經(jīng)費(fèi)。

       最終Katalin Karikó離開(kāi)了天普大學(xué)，來(lái)到賓夕法尼亞大學(xué)。當(dāng)時(shí)科學(xué)界雖然已經(jīng)有了體外高效制備mRNA的方法，但早期合成的mRNA會(huì)引起試驗(yàn)小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致試驗(yàn)動(dòng)物的死亡。

       為了找到避免mRNA引起嚴(yán)重免疫反應(yīng)的方法，Katalin Karikó廢寢忘食，在實(shí)驗(yàn)室一泡就是幾年，不過(guò)并沒(méi)有取得突破性進(jìn)展。在不計(jì)其數(shù)地嘗試后，Katalin Karikó不但沒(méi)有得到資本垂青，還收到了學(xué)校的降職通知。不久，Katalin Karikó被診斷出患上了癌癥。

       一連串打擊并沒(méi)有改變Katalin Karikó的初心。Katalin Karikó堅(jiān)持改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法，繼續(xù)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生具有治療相關(guān)性的較大復(fù)雜蛋白。

       在經(jīng)歷重重挫折后，1997年，Katalin Karikó遇到了關(guān)鍵人物——免疫學(xué)家Drew Weissman教授。兩人很快開(kāi)始了合作，重點(diǎn)研究不同類型的RNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

       兩人注意到，樹(shù)突狀細(xì)胞將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識(shí)別為外源物質(zhì)，這導(dǎo)致它們的激活和炎癥信號(hào)分子的釋放，而哺乳動(dòng)物細(xì)胞的mRNA卻沒(méi)有產(chǎn)生同樣的反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，體外產(chǎn)生的mRNA缺乏修飾可能是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。在一系列驗(yàn)證試驗(yàn)中，他們證實(shí)了這一點(diǎn)。

       而且他們還發(fā)現(xiàn)，最有效的修飾堿基是假尿苷，這是一種天然存在的尿苷修飾。體外產(chǎn)生的mRNA觸發(fā)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而用尿苷修飾過(guò)的mRNA則不會(huì)?；谠摪l(fā)現(xiàn)，2005年，Katalin Karikó和Drew Weissman發(fā)表論文指出，通過(guò)尿苷修飾，能夠有效避免免疫識(shí)別受體對(duì)mRNA 的響應(yīng)，并極大程度的降低了mRNA帶來(lái)的副作用。而且結(jié)合堿基修飾還能增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這一套“偽裝法”掃除了mRNA技術(shù)臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。在發(fā)表論文的同時(shí)，兩位科學(xué)家申請(qǐng)了相關(guān)專利。

       新冠疫情帶火了mRNA技術(shù)

       事實(shí)上，在Katalin Karikó和Drew Weissman的論文發(fā)表后，并未引起太大的“水花”，mRNA技術(shù)依然是不受關(guān)注的技術(shù)。不過(guò)，已有慧眼識(shí)珠的人們意識(shí)到這一技術(shù)的不凡。

       當(dāng)時(shí)斯坦福大學(xué)的博士后Derrick Rossi在讀到Katalin Karikó和Drew Weissman的論文后，意識(shí)到這是一項(xiàng)將會(huì)帶來(lái)深遠(yuǎn)影響的技術(shù)，于是Derrick Rossi找到了當(dāng)時(shí)的哈佛醫(yī)學(xué)院教授、同時(shí)也是杰出企業(yè)家的Robert Langer，面談結(jié)束后，Robert Langer非?？春眠@一技術(shù)，隨后找到了著名生物醫(yī)療風(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship Pioneering創(chuàng)始人兼CEO Noubar Afeyan，三人于2010年創(chuàng)立了Moderna。

       低調(diào)的Moderna致力于解決mRNA技術(shù)的修飾技術(shù)專利、遞送系統(tǒng)、蛋白產(chǎn)量三大核心問(wèn)題。終于在新冠疫情暴發(fā)時(shí)迎來(lái)了出圈的機(jī)會(huì)。

       COVID-19大流行爆發(fā)后，Moderna不到一個(gè)月時(shí)間就完成了新冠疫苗的序列設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，并在兩個(gè)月左右完成了首例受試者給藥，速度驚人。

       另一家mRNA先驅(qū)BioNTech也很有先見(jiàn)之明，2013年，BioNTech向Katalin Karikó拋出了橄欖枝，邀請(qǐng)她擔(dān)任高級(jí)副總裁，負(fù)責(zé)mRNA產(chǎn)品的研發(fā)。

       BioNTech用了多年時(shí)間來(lái)打造mRNA技術(shù)平臺(tái)，申請(qǐng)了多項(xiàng)mRNA相關(guān)專利。新冠疫情暴發(fā)后，甚至在短短幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，BioNTech就根據(jù)新冠基因序列迅速設(shè)計(jì)出mRNA疫苗。2020年11月8日，BioNTech開(kāi)發(fā)的mRNA疫苗第一批臨床結(jié)果證實(shí)對(duì)新冠病毒具有強(qiáng)大免疫力。

       兩家公司高效針對(duì)新冠病毒的mRNA疫苗以空前的速度被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并獲得了批準(zhǔn)。而且這兩種mRNA疫苗在編碼刺突蛋白的序列中完全用假尿苷替換了尿苷。

       新冠mRNA疫苗使Moderna和BioNTech快速完成了躍遷，同時(shí)也讓mRNA技術(shù)走到聚光燈下，被全球熟知。如今，憑借mRNA修飾技術(shù)的突破對(duì)新冠mRNA疫苗的貢獻(xiàn)，兩位科學(xué)家獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，可謂實(shí)至名歸，這也是對(duì)他們科學(xué)貢獻(xiàn)的肯定。

       mRNA疫苗的成功開(kāi)發(fā)，也為利用mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)其他類型的疫苗鋪平了道路。而這一切，都離不開(kāi)兩位諾獎(jiǎng)得主對(duì)科研的堅(jiān)持和無(wú)私奉獻(xiàn)。

       主要參考資料：

       1、The Nobel Prize in?Physiology or Medicine?2023, Retrieved October 2, 2023, from?https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/summary/.

       2、https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w?utm_source=Wechat&utm_medium=socials&utm_campaign=d41586-021-02483-w.

       3、https://edition.cnn.com/2020/12/16/us/katalin-kariko-covid-19-vaccine-scientist-trnd/index.html.