近日，國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布了針對申請?zhí)枮?ldquo;2013800639305”、 發(fā)明名稱為“PCSK9 iRNA組合物及其使用方法”的專利無效宣告請求審查決定書（第561449號），維持了專利權(quán)全部有效。
公開信息顯示，該專利挑戰(zhàn)方為李彩輝，其任君實(shí)生物控股子公司君拓生物的知識產(chǎn)權(quán)負(fù)責(zé)人。被挑戰(zhàn)的是Alnylam Pharmaceuticals的重磅產(chǎn)品，PCSK9靶向RNAi藥物Inclisiran（英克司蘭鈉注射液）的關(guān)鍵核心專利，權(quán)利要求保護(hù)的主題類型涉及Inclisiran的序列、組合物、治療高膽固醇血癥的醫(yī)藥用途等，專利到期日為2033年12月5日。目前該藥物的權(quán)益歸諾華所有。
君實(shí)為何發(fā)起專利挑戰(zhàn)？
PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型)是一種由肝 臟合成分泌的一種絲氨酸蛋白酶，其通過與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)吞時將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)降解以防止其再循環(huán)。如果循環(huán)過程中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常升高，將會容易引發(fā)動脈粥樣硬化性的心血管疾病(ASCVD)。因此，將PCSK9作為治療靶點(diǎn)，開發(fā)出相應(yīng)藥物，是目前預(yù)防ASCVD的一種新興治療方法之一。
諾華的Inclisiran是全球首 個用于降脂的siRNA（小分子干擾RNA）藥物，由Alnylam Pharmaceuticals研發(fā)；2013年，Alnylam與The Medicines達(dá)成合作，The Medicines獲得Inclisiran的全球獨(dú)家權(quán)益。2019年，諾華收購The Medicines，獲得Inclisiran。
2021年12月，Inclisiran獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人高膽固醇血癥或混合性血脂異常；2023年7月，再次獲FDA批準(zhǔn)，將適應(yīng)癥擴(kuò)大為原發(fā)性高脂血癥成人患者。
今年8月，Inclisiran獲CDE批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療。作為一款長效降脂siRNA療法，Inclisiran只需每年兩次皮下注射給藥，大大提高了患者的依從性。上市以來，Inclisiran的市場規(guī)?？焖偻卣梗袠I(yè)預(yù)計(jì)其年銷售額將突破30億美元。
在降血脂領(lǐng)域，君實(shí)生物同樣布局領(lǐng)先。在該領(lǐng)域，其研發(fā)藥物主要有兩種。分別是siRNA藥物JS401，這是一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的siRNA藥物，是君實(shí)生物與潤佳（上海）醫(yī)藥技術(shù)有限公司合作研發(fā)的藥物，擬用于高脂血癥等的治療，目前正在臨床研究中。
另一款是靶向PCSK9的抗體藥物昂戈瑞西單抗，已于今年4月26日在國內(nèi)申報(bào)上市。擬申報(bào)適應(yīng)癥為：（1）原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常。（2）用于成人或 12 歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
由此可見，為了給后續(xù)產(chǎn)品鋪路，君實(shí)對諾華發(fā)起專利挑戰(zhàn)也不足為奇。
國內(nèi)藥企發(fā)起的專利圍攻戰(zhàn)
隨著國內(nèi)藥企創(chuàng)新水平的提高，向跨國藥企發(fā)起專利挑戰(zhàn)正在變得越來越普遍。
2021年，華東醫(yī)藥第一個挑戰(zhàn)GLP-1類似藥物司美格魯肽的原研專利，其遞交的司美格魯肽專利無效申請于2022年9月5日被國家知識產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效，表示國產(chǎn)司美格魯肽有望在原研專利到期（2026年）前進(jìn)入市場。對于這一結(jié)果，原研廠家諾和諾德隨即上訴至北京知識產(chǎn)權(quán)法院，雙方專利戰(zhàn)也進(jìn)入拉鋸階段。
阿斯利康的環(huán)硅酸鋯鈉散是一種口服降鉀藥物，于2019年獲CDE批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，用于治療成人高鉀血癥，是該領(lǐng)域國內(nèi)首 個上市的創(chuàng)新型藥物。高鉀血癥是一種以血液中鉀含量升高為特征的嚴(yán)重疾病，高發(fā)于晚期腎 臟病和/或心力衰竭患者中。
環(huán)硅酸鋯鈉是一種不溶于水、不被吸收的鉀離子結(jié)合劑，具有更快的起效時間與更好的耐受性。研究數(shù)據(jù)顯示，環(huán)硅酸鋯鈉散服藥1小時后即開始起效，達(dá)到正常血鉀水平的中位時間是2.2小時，48小時內(nèi)98％的患者達(dá)到正常血鉀水平。環(huán)硅酸鋯鈉曾被CDE納入第二批《臨床急需境外新藥名單》。
通過中國上市藥品專利信息登記平臺查詢，專利號為ZL201480072530.5的專利是環(huán)硅酸鋯鈉散藥品上市許可持有人登記的專利之一，可保護(hù)環(huán)硅酸鋯鈉組合物和醫(yī)學(xué)用途至2034年，目前請求人國內(nèi)時森海（杭州）醫(yī)藥科技有限公司針對該專利提出無效請求。
除此之外，東陽光藥業(yè)作為在美國挑戰(zhàn)專利最多的企業(yè)，后續(xù)產(chǎn)品研發(fā)可借鑒專利挑戰(zhàn)的成功經(jīng)驗(yàn)。去年10月，東陽光藥業(yè)發(fā)布公告稱其芬戈莫德專利挑戰(zhàn)成功，成為第一家在美國挑戰(zhàn)原研藥專利并成功的國內(nèi)企業(yè)。
芬戈莫德是全球首 個治療成人多發(fā)性硬化癥的口服藥物，原研由諾華研發(fā)。2014年9月，東陽光附帶?PIV專利（與所申請仿制藥相關(guān)的專利是無效的或仿制藥不侵權(quán)）聲明向FDA提交 ANDA 首仿申請，隨后向原研諾華發(fā)出挑戰(zhàn)書，挑戰(zhàn)其中兩篇OB專利（US5604229 專利和 US8324283 專利）的有效性。
諾華于2015 年以專利侵權(quán)為由，起訴東陽光侵犯其化合物專利US5604229，雙方最終于2017年底和解。2015年12月，諾華將US9187405專利也加入了OB，圍繞US9187405專利，諾華與包括東陽光在內(nèi)的其他仿制藥公司展開了侵權(quán)與無效糾紛。除了東陽光，其他幾個公司均選擇了和解。
東陽光在一審敗訴后不服判決，并上訴至美國聯(lián)邦巡回上訴法院。2022年1月，東陽光二審又?jǐn)≡V；但東陽光并未就此放棄，最終于2022年6月，聯(lián)邦法院裁定US9187405專利無效。東陽光成為美國ANDA訴訟中，挑戰(zhàn)芬戈莫德專利堅(jiān)持到最后且勝訴的唯一廠家。
成功挑戰(zhàn)原研專利并不是一件輕松的事，特別是對于國內(nèi)藥企來說，以往成功的案例并不多，不過破解或規(guī)避原研藥的專利保護(hù)，是仿制藥想提前上市必須要做到的，未來，這種仿制與原研的侵權(quán)和無效糾紛案件，可能會越來越多。
主要參考資料：
1、https://www.cnipa.gov.cn/art/2022/6/1/art_2648_175839.html.
2、Kashihara N,et al.Kidney Int Rep.2019; 4(9):1248-1260.doi:10.1016/j.ekir.2019.05.018.
3、《國內(nèi)藥企相繼發(fā)起無效申請！重磅降糖藥司美格魯肽專利之爭持續(xù)》，GBIHealth，2023-02-24.
4、《美國FDA：首仿仿制藥上市時間及PIV專利挑戰(zhàn)報(bào)告》, 美藥專利法觀察,2022-05-02.
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