近日，亞洲大藥企武田制藥在其官網(wǎng)發(fā)布聲明，宣布在與FDA討論后，將主動(dòng)在美國(guó)撤回莫博賽替尼（EXKIVITY®，mobocertinib，中文商品名：安衛(wèi)力）。
確證性試驗(yàn)未達(dá)預(yù)期，退市預(yù)料之中
莫博賽替尼是一款針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子20插入（exon20ins）突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2021年9月15日，莫博賽替尼獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展的、EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。2023年1月，莫博賽替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥同上。
莫博賽替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市主要是基于EXKIVITY 1/2的二線單臂試驗(yàn)。該研究共納入114例已接受鉑類藥物治療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者，研究顯示，鉑基化療組（PPP）中位OS（總生存期）為24個(gè)月。FDA因此加速批準(zhǔn)莫博賽替尼。
不過(guò)，在III期確證性Exclaim-2試驗(yàn)中，武田由于對(duì)該藥寄予厚望，決定沖刺一線治療。Exclaim-2是一項(xiàng)III期、多中心、開(kāi)放性研究，旨在評(píng)估莫博賽替尼作為單一療法與基于鉑類的化療在一線EGFR exon20 ins突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
但是結(jié)果并不理想。在武田2023年第一季度財(cái)報(bào)中已披露，莫博賽替尼在Exclaim-2研究中因無(wú)效而終止。公司正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就這些數(shù)據(jù)進(jìn)行討論，并將決定下一步的行動(dòng)。
有行業(yè)人士分析，該項(xiàng)研究也打擊了莫博賽替尼作為單藥二線治療的確證性，進(jìn)而導(dǎo)致了此次退市事件?？梢?jiàn)獲得加速批準(zhǔn)的藥物并非萬(wàn)無(wú)一失，如果沒(méi)能經(jīng)受住終 極考驗(yàn)，同樣面臨被撤市的風(fēng)險(xiǎn)。
國(guó)產(chǎn)EGFR exon20ins靶向藥，能否迎來(lái)機(jī)會(huì)？
肺癌一直是國(guó)內(nèi)外大小藥企競(jìng)相布局的領(lǐng)域，它分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和NSCLC兩大類，其中NSCLC約占85%。EGFR突變是一種在NSCLC中常見(jiàn)的分子變異，它包括多種類型，其中EGFR ex20ins約占EGFR突變的4%-12%，其空間構(gòu)象與野生型EGFR非常相似，還有著相似的結(jié)合模式和表觀親和力，這就導(dǎo)致安全治療窗很窄，一直以來(lái)缺乏安全有效的靶向治療手段。
除了武田的莫博賽替尼外，全球已獲批上市的EGFR exon20ins靶向藥還有強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗、迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼。
埃萬(wàn)妥單抗（amivantamab-vmjw，商品名：Rybrevant）是一款直接針對(duì)EGF受體和MET受體的雙特異性抗體，它可以與腫瘤細(xì)胞的EGFR和MET的細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合，同時(shí)對(duì)EGFR和MET信號(hào)通路進(jìn)行抑制，阻斷了EGFR和MET兩條信號(hào)通路的傳遞，同時(shí)還能把免疫細(xì)胞招募過(guò)來(lái)，攻擊腫瘤細(xì)胞。
埃萬(wàn)妥單抗于2021年5月被FDA批準(zhǔn)上市，用于EGFR exon20ins的NSCLC患者。在I/IB期CHRYSALIS臨床研究中，81例經(jīng)過(guò)埃萬(wàn)妥單抗治療的EGFR exon20ins的肺癌患者中（這些患者都是二線治療），ORR為40%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為11.1個(gè)月。
迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼（商品名：舒沃哲）于2023年8月獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往經(jīng)含鉑化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
舒沃替尼是一款口服、不可逆的高選擇性EGFR-TKI，此次獲批主要基于一項(xiàng)WU-KONG6中國(guó)臨床注冊(cè)試驗(yàn)。在這項(xiàng)針對(duì)含鉑化療進(jìn)展或不耐受的EGFR exon20ins晚期NSCLC患者II期臨床研究中，在接受舒沃替尼治療的97例療效分析人群中，ORR為60.8%，安全性與傳統(tǒng)EGFR-TKI相似。
另外艾力斯的伏美替尼在一線治療EGFR ex20ins NSCLC的初步探索中也取得了不錯(cuò)的療效。在Ib期小樣本(90例)的FAVOUR研究中，一線采用伏美替尼治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者，ORR為 78.6%，中位DOR為15.2個(gè)月，結(jié)果非常優(yōu)秀，療效目前遠(yuǎn)超標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療，且≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件很少發(fā)生。
浦合醫(yī)藥的YK-029A在針對(duì)EGFR exon20ins的NSCLC患者的I期臨床試驗(yàn)中，共納入108例患者，結(jié)果顯示，在28例未接受過(guò)治療的患者中，YK-029A的ORR達(dá)到了73.1%，mPFS為9.3個(gè)月，OS約為11個(gè)月。YK-029A初步展現(xiàn)了不俗的臨床潛力。
EGFR ex20ins作為EGFR罕見(jiàn)突變中的常見(jiàn)突變，具有難治性、預(yù)后差、惡性程度相對(duì)較高等特點(diǎn)，正越發(fā)受到全球重視，國(guó)內(nèi)外有多家藥企布局。目前EGFR ex20ins NSCLC一線治療選擇仍是含鉑化療，但療效并不令人滿意。那么在一線治療的EGFR-TKI中，國(guó)內(nèi)藥企能搶占先機(jī)嗎？仍待時(shí)間考驗(yàn)。
對(duì)于武田來(lái)說(shuō)，其正在與其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作采取后續(xù)措施。莫博賽替尼的撤市將會(huì)對(duì)公司未來(lái)的增長(zhǎng)計(jì)劃產(chǎn)生巨大影響。
主要參考資料：
1、Takeda provides update on EXKIVITY(mobocertinib).
2、https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014.
3、https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230823160455134.html.
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