后到期的反而先召回
11月27日，美國FDA公布了諾華制藥的一款環(huán)孢素口服溶液的召回公告。這次涉及到兩個批次，均為100毫克每毫升濃度，保存于50毫升裝量瓶中。原因是在研究不同批次產(chǎn)品時，發(fā)現(xiàn)一些瓶中有結(jié)晶析出。
圖源FDA
就在兩個月前，9月11日，諾華曾因同一原因就環(huán)孢素口服液發(fā)起召回。
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索性這一次連藥品的外包裝照片都沒有公布，同一藥品因同一原因被召回，并不是個例，但諾華這次事件有個奇特之處，在9月份召回的批次是FX001691，有效期到2025年12月。在11月27日公布的批次分別是FX001500、FX001582，有效期均為2024年9月。
圖源FDA
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也就是說，生產(chǎn)批次晚的，有效期后到的，反而被提前發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶現(xiàn)象。理論上在發(fā)現(xiàn)該問題后，企業(yè)會對所有在售批次留樣進(jìn)行檢查，尤其關(guān)注這個新出現(xiàn)的問題。而根據(jù)以往經(jīng)驗，結(jié)晶的出現(xiàn)與放置時間存在一定的關(guān)系，時間越長，越容易形成大的結(jié)晶。如果本身與外界相通，那么隨著水分的溢出，及溫度影響，就會出現(xiàn)結(jié)晶，可能結(jié)晶最終會把溶液中的組分全部聚集在一起。下圖是一個酸度計，電極探頭保存在高濃度氯化鉀溶液中，如果長時間未添加更換保存液，就可能形成結(jié)晶。
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如果結(jié)晶出現(xiàn)在注射液中而未被察覺，會引發(fā)注射部位的靜脈炎和局部反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)血栓、中風(fēng)等癥狀。2021年美國就有過因注射液結(jié)晶，而召回四批次阿昔洛韋注射液的案例。
較高的濃度，是容易產(chǎn)生結(jié)晶的一個條件，像20％濃度的甘露醇注射液，低溫時就容易出現(xiàn)柱狀、絮狀、針尖狀的結(jié)晶，而且一旦有結(jié)晶析出，在常溫下就難以自然溶解。當(dāng)然諾華這款產(chǎn)品是在企業(yè)內(nèi)發(fā)現(xiàn)問題，必然不會是儲存溫度因素造成。甘露醇注射的特性使得加熱溶解不影響臨床使用，護(hù)士站使用前可以用55-70攝氏度加熱溶解。需要注意的是，如果本身以塑料袋包裝，要考慮形成的結(jié)晶是否對袋子有扎破等損害，一旦有破損，無菌性就沒法保證，只能報廢掉。
而出現(xiàn)在口服溶液中，則會導(dǎo)致有效組份的不均衡。本來50毫升里每次喝幾毫升，都是一個劑量，現(xiàn)在不同了，可能一口下去都是溶劑，然后起不到藥效；也可能一口下去都是結(jié)晶，劑量超標(biāo)而從中毒。而且作為免疫排斥抑制劑，藥物長期給藥，對于藥效的依賴比其他品種更為強(qiáng)烈。時隔一次召回兩個月后，發(fā)現(xiàn)更早的批次也出現(xiàn)了同樣的問題，這就需要藥企去深挖背后的可能性。這也不再是一個孤例，多次重復(fù)出現(xiàn)同一質(zhì)量問題，勢必有個影響因素一直就沒有去排除掉。
就像國內(nèi)某知名鈣類制劑被查出多個批次有質(zhì)量問題后，時隔四個月，又被廣東省局查出維生素D3含量不合格。就不太好解釋得清，到底哪里出了問題。多個批次，所以未必是原料問題。除非能確定原輔料入廠檢測忽略了一些指標(biāo)，或者說有些指標(biāo)的制定未必足夠科學(xué)。就像11月24號，F(xiàn)DA公告召回的一個咪康唑硝酸鹽腳癬噴霧粉中，查出來含有苯。查了一圈，也沒發(fā)現(xiàn)原料里有這個雜質(zhì)，最終確認(rèn)是拋射劑里有這個雜質(zhì)。大概之前沒有去關(guān)注這個指標(biāo)，從而漏檢，該條屬于推測，歡迎各位老師留言指正。
我們再返回頭談諾華這款召回的藥，如果是國內(nèi)發(fā)生短期內(nèi)多個批次出現(xiàn)同一問題，這可能會造成經(jīng)銷渠道的恐慌，以及藥監(jiān)部門的注意，極有可能會進(jìn)行有因飛檢，從而幫企業(yè)糾偏。至于諾華會不會也有類似的遭遇，我們拭目以待。
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