我國藥品上市許可持有人（MAH）制度推進(jìn)以來，目前國內(nèi)的B證企業(yè)已經(jīng)有上千家，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布一系列政策法規(guī)，嚴(yán)格對B證企業(yè)的監(jiān)管。隨著《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）、《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南的通知》等法規(guī)的出臺，面對如此嚴(yán)格的監(jiān)管政策，B證企業(yè)該何去何從？

       結(jié)合當(dāng)前行業(yè)形勢及法規(guī)要求，我們來談一談MAH如何做才能更合情、合理、合規(guī)。

       1、委托生產(chǎn)許可

       根據(jù)新法規(guī)的規(guī)定，接下來將更加嚴(yán)格審核B證申請材料，受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受托生產(chǎn)的意見。這也是國家局在給廣大企業(yè)釋放一個(gè)信號，那就是"B證的許可將會很難，即使是僅限注冊申報(bào)使用的，也會很難。"

       尤其是對申請人關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運(yùn)行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況、申請人是否具備履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的能力等方面將重點(diǎn)審查。

       近期關(guān)鍵人員實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)成為了一個(gè)比較熱點(diǎn)的話題，許多研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)出身的MAH關(guān)鍵人員沒有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在今后的檢查中肯定是不行了。抓緊時(shí)間招聘符合要求的關(guān)鍵人員是這類MAH當(dāng)務(wù)之急。關(guān)鍵人員在職在崗情況同樣備受關(guān)注，老板們別再做"甩手掌柜"了，認(rèn)真履行起關(guān)鍵人員的職責(zé)吧。另外值得一提的就是員工身兼數(shù)職的情況很普遍，甚至有不同公司任職關(guān)鍵人員的情況，有企業(yè)就曾被省局警告過。

       2、駐廠監(jiān)督

       持有人應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過程進(jìn)行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督；應(yīng)當(dāng)對受托檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督，這是大勢所趨，這也是落實(shí)持有人質(zhì)量安全主體責(zé)任的體現(xiàn)。

       不少M(fèi)AH可能就會有疑問，我的產(chǎn)品可能就是委托別人研發(fā)的，然后再委托生產(chǎn)；或者我這個(gè)產(chǎn)品批文就是買回來的，再委托給別人生產(chǎn)；我自己對這個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制根本就不熟悉。針對這一類情況，從國家局法規(guī)我們可以明顯的看出，作為MAH必須要履行主體責(zé)任，不管你是委托研發(fā)、購買批文，只要你是這個(gè)產(chǎn)品的MAH，你就必須得對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，對患者負(fù)責(zé)。

       再來說派駐人員現(xiàn)場監(jiān)督，從目前最新的法規(guī)來看，這也勢在必行，產(chǎn)品質(zhì)量由MAH來負(fù)主責(zé)?？赡芎芏嗥髽I(yè)會有疑問，受托方也是藥企，他們應(yīng)該履行起產(chǎn)品質(zhì)量保證義務(wù)，這話沒錯，但受托方的質(zhì)量體系運(yùn)行情況，需要MAH去監(jiān)督，藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)監(jiān)管MAH。

       如何理解全過程監(jiān)控？各個(gè)省局目前的尺度把握不太一致，據(jù)了解目前沿海一些城市的省局給出的要求就是涉及到委托產(chǎn)品生產(chǎn)檢驗(yàn)的全過程，都必須進(jìn)行監(jiān)控；并且還有省局已經(jīng)提出來檢查缺陷項(xiàng)，現(xiàn)場派駐監(jiān)控人員與生產(chǎn)規(guī)模不匹配?？吹竭@些，我想很多MAH能體會到前所未有的嚴(yán)格了吧！

       3、上市后變更

       持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理。藥品上市后變更在行業(yè)內(nèi)普遍存在的"亂象"，為啥說是"亂象"，從法規(guī)的角度來講，變更的目的肯定是確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不受負(fù)面影響，甚至應(yīng)該是更加優(yōu)于變更前；但不少M(fèi)AH開展變更只是為了節(jié)約成本。例如：國產(chǎn)化物料替換進(jìn)口物料，倒不是說國產(chǎn)物料不如進(jìn)口物料，是很多MAH并沒有搞清楚原研為啥要用這個(gè)原輔料，它對于制劑的影響有哪些，就隨意替換。

       藥品上市后變更應(yīng)該要更加慎重，別一味的追求成本，而丟掉了這個(gè)產(chǎn)品本身的價(jià)值。曾聽身邊的醫(yī)生朋友聊過，他們科室現(xiàn)在很多醫(yī)生并不是很愿意開通過一致性評價(jià)的藥品，倒不是價(jià)格問題，而是他們作為醫(yī)生聽到過不少患者的反饋，同樣的藥品以前吃了效果挺好，現(xiàn)在吃了沒效果。我聽了以后就在思考，這會不會跟藥品的工藝變更、供應(yīng)商變更、生產(chǎn)場地變更有關(guān)呢？

       4、委托生產(chǎn)產(chǎn)品放行

       委托生產(chǎn)產(chǎn)品的上市放行由MAH來完成，MAH應(yīng)該對受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核，符合有關(guān)規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行上市。檢驗(yàn)結(jié)果和偏差控制情況，大部分MAH都會進(jìn)行嚴(yán)格審核，但關(guān)鍵生產(chǎn)記錄有沒有做到嚴(yán)格審核？有的產(chǎn)品幾百上千頁的批生產(chǎn)記錄，有沒有嚴(yán)格審核。MAH要把好產(chǎn)品上市放行這最后一關(guān)，對于自身的人員配置，人員經(jīng)驗(yàn)要提高要求，要與產(chǎn)品的生產(chǎn)、放行規(guī)模匹配。

       5、持有人變更

       持有人變更是如今制藥市場很火爆的一種業(yè)務(wù)類型，即是一種商業(yè)行為，又是一種GMP行為。這里面涉及到變更管理、技術(shù)轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證管理、文件管理等內(nèi)容，錢買得來產(chǎn)品批文、買得來技術(shù)資料，但不一定買得來產(chǎn)品知識。持有人轉(zhuǎn)讓的過程中，往往只注重批文本身，而不注重產(chǎn)品知識。這導(dǎo)致不少產(chǎn)品從甲方到乙方后生產(chǎn)不順，質(zhì)量無法得到保證。這對于想要有此類變更的MAH一定要更加注重產(chǎn)品知識，注重研發(fā)、注重技術(shù)、注重質(zhì)量，不僅僅是一紙文件，更重要的是要有人員學(xué)習(xí)這一系列產(chǎn)品的知識。

       當(dāng)前，我國制藥行業(yè)正處于加快創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展、推動產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)代化、更高水平融入全球產(chǎn)業(yè)體系的高質(zhì)量發(fā)展新階段。隨著MAH制度實(shí)施以來，原本擁有藥品批文的藥品生產(chǎn)企業(yè)按照新制度的要求改革完善自身質(zhì)量管理體系；同時(shí)大量藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)也紛紛涌入，成立B證公司，建立MAH質(zhì)量管理體系，提交藥品上市申請。MAH制度充分激發(fā)了市場的活力，鼓勵創(chuàng)新，優(yōu)化了資源配置，但也反饋出大量問題，如前文所述，作為MAH應(yīng)緊跟法規(guī)，做一個(gè)有責(zé)任有擔(dān)當(dāng)?shù)乃幤飞鲜性S可持有人。前方的路雖然很坎坷，但當(dāng)你成功踏過以后，再回頭看不會后悔。       

       作者簡介：@楊俊馳，現(xiàn)任某制藥集團(tuán)總部MAH質(zhì)量經(jīng)理，曾任職與國內(nèi)大型集團(tuán)上市公司、外資生物創(chuàng)新藥企業(yè)，對當(dāng)前形勢下的MAH制度較為了解，對行業(yè)的監(jiān)管形勢有較好的認(rèn)知，有豐富的生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對B證企業(yè)目前的形勢及面臨的問題有較好理解。