自從2023年10月底NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）以來(lái)，從國(guó)家局層面到各省局層面對(duì)于MAH監(jiān)管力度，尤其是針對(duì)純B證類(lèi)型MAH的監(jiān)管力度在持續(xù)加大。這在一定程度上加大了行業(yè)的運(yùn)營(yíng)壓力和動(dòng)蕩局勢(shì)。筆者作為多年研究MAH制度并深度參與MAH運(yùn)營(yíng)體系建設(shè)的人員，特撰寫(xiě)此文，為行業(yè)答疑解惑，希望有所裨益。

       為了行文簡(jiǎn)潔并便于讀者閱讀，此文采用問(wèn)答方式進(jìn)行展開(kāi)。

       問(wèn)題01-MAH的法定代表人是否屬于關(guān)鍵人員？

       討論：

       中國(guó)2010版GMP通則的第二十條：關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。

       《藥品管理法》（2019年修訂版）內(nèi)容：

       第三十條。。。藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)。

       《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（2020版）提到：藥品生產(chǎn)許可證載明事項(xiàng)分為許可事項(xiàng)和登記事項(xiàng)。許可事項(xiàng)是指生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等。登記事項(xiàng)是指企業(yè)名稱(chēng)、住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等。

       綜上所述，MAH的法定代表人應(yīng)該算關(guān)鍵人員。

       問(wèn)題02-MAH法定代表人的職責(zé)有硬性規(guī)定嗎？

       討論：雖然《藥品管理法》（2019年修訂版）第三十條提到：藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)。但是法定代表人的具體職責(zé)，卻沒(méi)有清晰規(guī)定。仔細(xì)核實(shí)2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，其中第二十八條提到：

       第二十八條藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)，履行以下職責(zé)：

       （一）配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量負(fù)責(zé)人獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理；

       （二）配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行藥品上市放行責(zé)任；

       （三）監(jiān)督質(zhì)量管理體系正常運(yùn)行；

       （四）對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商等相關(guān)方與藥品生產(chǎn)相關(guān)的活動(dòng)定期開(kāi)展質(zhì)量體系審核，保證持續(xù)合規(guī)；

       （五）按照變更技術(shù)要求，履行變更管理責(zé)任；

       （六）對(duì)委托經(jīng)營(yíng)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，與使用單位等進(jìn)行信息溝通；

       （七）配合藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品上市許可持有人及相關(guān)方的延伸檢查；

       （八）發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告并按持有人制定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)處置，確保風(fēng)險(xiǎn)得到及時(shí)控制；

       （九）其他法律法規(guī)規(guī)定的責(zé)任。

       順便提醒，這份法規(guī)的第二十九條是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人職責(zé)的規(guī)定。

       問(wèn)題03-MAH是否只依據(jù)GMP來(lái)建立管控體系就可以了？

       討論：答案顯然是否定的。因?yàn)椴还苁茿證類(lèi)型MAH，還是純B證類(lèi)型MAH，面對(duì)的管理范疇都不僅僅限于GMP所描述的生產(chǎn)活動(dòng)。

       根據(jù)2023年3月1日實(shí)施的《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》規(guī)定：

       第十二條 持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品質(zhì)量管理體系，涵蓋藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告等全生命周期過(guò)程；應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求。

       從上面內(nèi)容看，MAH如果業(yè)務(wù)范圍很廣泛，所承認(rèn)的合規(guī)責(zé)任也會(huì)很多；因此應(yīng)該建立的管控體系所覆蓋的領(lǐng)域也就很多。

       問(wèn)題04-如果MAH將藥物警戒工作都委托出去，是否必須聘任藥物警戒負(fù)責(zé)人？

       討論：根據(jù)目前各類(lèi)法規(guī)和2021版GVP，確實(shí)允許MAH將藥物警戒工作委托出去。但是法規(guī)也同時(shí)要求，確保藥物警戒各項(xiàng)工作規(guī)范開(kāi)展。因此，即使MAH將藥物警戒工作都委托出去，也需要建立管控型的GVP體系。自然，作為藥物警戒體系的關(guān)鍵人員-藥物警戒負(fù)責(zé)人，MAH也應(yīng)該聘任符合資質(zhì)的全職人員擔(dān)任。

       例如，2023年3月1日實(shí)施的《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》提到：

       第十條 藥物警戒負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)藥物警戒體系的建立、運(yùn)行和持續(xù)改進(jìn)，確保藥物警戒體系符合相關(guān)法律法規(guī)和藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范的要求。藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)是具備一定職務(wù)的管理人員，應(yīng)當(dāng)具有：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或者相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景，本科及以上學(xué)歷或者中級(jí)及以上專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)，三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷，熟悉我國(guó)藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則，具備藥物警戒管理工作的知識(shí)和技能。

       問(wèn)題05-如果MAH屬于相對(duì)于中國(guó)的境外公司，是否生產(chǎn)地點(diǎn)也必須位于境外？

       討論：關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，目前中國(guó)各類(lèi)法規(guī)還沒(méi)有非常明確的規(guī)定。然后，根據(jù)和官方多次反復(fù)溝通確認(rèn)的消息，中國(guó)目前藥政法規(guī)制度不允許MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)跨國(guó)存在。言外之意，MAH如果屬于相對(duì)于中國(guó)的境外公司，生產(chǎn)地點(diǎn)也必須位于境外。

       一個(gè)典型的支持依據(jù)就是，2021年初發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》提到：

       第十條已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請(qǐng)人按照藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)的要求和程序提出申請(qǐng)，相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料（適用時(shí)）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊(cè)申報(bào)資料，符合要求的可申請(qǐng)成為參比制劑。具體申報(bào)資料要求由藥審中心另行制定。

       問(wèn)題06-是否MAH轉(zhuǎn)讓都采用同時(shí)辦理B證+C證的組合辦法來(lái)操作？

       討論：對(duì)于普通藥品的MAH轉(zhuǎn)讓?zhuān)捎猛瑫r(shí)辦理B證+C證的組合辦法來(lái)操作，是目前行業(yè)熟悉的，也是官方文件認(rèn)可的一種方式。然后，對(duì)于屬于不可委托生產(chǎn)的某些特藥產(chǎn)品的MAH，這種操作模式不可行。

       根據(jù)2023年11月28日發(fā)布的《化學(xué)藥品變更受理審查指南》（征求意見(jiàn)稿）要求：精神藥品、麻 醉藥品及藥品類(lèi)易制 毒化學(xué)品（包括單方和復(fù)方制劑）進(jìn)行持有人變更時(shí)，根據(jù)持有人變更申報(bào)資料要求，應(yīng)提供轉(zhuǎn)出方、受讓方具備相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》。企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》中應(yīng)具備自行生產(chǎn)的分類(lèi)碼（A）。對(duì)于精神藥品、麻 醉藥品持有人變更，受讓方還應(yīng)取得相應(yīng)管制級(jí)別的其他品種或更高級(jí)別品種（管制級(jí)別從低到高為第二類(lèi)精神藥品、第一類(lèi)精神藥品、麻 醉藥品）的《藥品生產(chǎn)許可證》。企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)載有特殊藥品自行生產(chǎn)分類(lèi)碼"At"及品種信息等。

       根據(jù)上面這段信息，應(yīng)該可以看出，對(duì)于麻 醉藥品等不可委托生產(chǎn)的特藥產(chǎn)品的MAH，如果要轉(zhuǎn)讓?zhuān)\(yùn)作模式是At-At的轉(zhuǎn)讓模式。

       問(wèn)題07-MAH是否需要定期遷移紙質(zhì)和電子數(shù)據(jù)并歸檔到自己的辦公地點(diǎn)？

       討論：這項(xiàng)要求應(yīng)該不是官方硬性要求，但是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，這樣做是推薦建議。

       2023年10月，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）提到：

       （十五）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議，積極配合持有人的現(xiàn)場(chǎng)審核和抽查檢驗(yàn)，開(kāi)放相關(guān)場(chǎng)所或者區(qū)域，提供真實(shí)、有效、完整的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關(guān)材料。

       然而，現(xiàn)實(shí)工作和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)是充滿(mǎn)風(fēng)云變幻的。一旦合作關(guān)系破裂，MAH將會(huì)面臨對(duì)過(guò)去技術(shù)數(shù)據(jù)失控的風(fēng)險(xiǎn)。

       問(wèn)題08-MAH法定代表人變更后，是否應(yīng)該及時(shí)完成登記？

       討論：

       根據(jù)2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，MAH法定代表人變更后，應(yīng)該及時(shí)完成登記。

       2023年12月，河北藥監(jiān)局公布處罰案例：安國(guó)某藥業(yè)有限公司未按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定辦理藥品生產(chǎn)許可證變更登記，罰款20000元。

       總結(jié)

       中國(guó)法規(guī)體系龐大，內(nèi)容多而且復(fù)雜纏繞。如果某公司想成為中國(guó)MAH，必須招募負(fù)責(zé)任的工作人員，建立完善體系，持續(xù)規(guī)范運(yùn)營(yíng)。上面建議希望可以為各MAH負(fù)責(zé)團(tuán)隊(duì)提供借鑒。       

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       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。