FDA作為著名的藥品監(jiān)管機構，其發(fā)布的各類法規(guī)、政策和指南向來被行業(yè)所關注。近期，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2024 (Updated January 2024)》，對2024年度生物制品技術指南修訂和制定工作做出明確要求。本文將對FDA在2023年1月和6月兩次發(fā)布的指南制定計劃和目前2024年度最新工作計劃進行匯總和梳理對比，希望可以幫助中國制藥企業(yè)對于FDA關于生物制品2024年度監(jiān)管工作動向進行了解。

       第一部分：整體對比情況

       分析：在過去漫長時間內(nèi)，F(xiàn)DA已經(jīng)針對生物制品的各類管理工作發(fā)布了很多指南；因此，從上面對比表格看，近幾年FDA針對生物制品管理每年需要制定的指南數(shù)量并不多?？紤]到基因和細胞治療產(chǎn)品屬于這幾年行業(yè)關注熱點，F(xiàn)DA在這個領域一直安排工作任務。另外，針對生物制品的臨床研究和非臨床研究，F(xiàn)DA的監(jiān)管力度也在持續(xù)強化。上述指南主要覆蓋這些領域。

       第二部分：2024年度生物制品指南詳細介紹

       在這一部分，筆者將逐一介紹FDA2024年度生物制品技術指南的制定和修訂工作細節(jié)。

       ◆ 血液和血液組分分類

       在這個分類，F(xiàn)DA擬在2024年制定5份技術指南，參見下面介紹：

       • Recommendations for Investigational and Licensed COVID-19 Convalescent Plasma; Guidance for Industry

       指南題目：對研究性和許可的 COVID-19 恢復期血漿的建議指南。

       盡管新冠疫情已經(jīng)被WHO宣布結(jié)束了全球大流行狀態(tài)，中國和美國政府也以常態(tài)化監(jiān)管方式來應對新冠疫情。但是新冠疫情畢竟客觀還是存在的，因此FDA在涉及新冠疫情治療藥物的研究領域，沒有完全停止。這份指南主要為這項工作提供指示建議。

       • Considerations for the Development of Blood Collection, Processing, and Storage Systems for the Manufacture of Blood Components Using the Buffy Coat Method; Draft Guidance for Industry

       指南題目：開發(fā)用于使用血沉棕黃層法制造血液成分的血液采集、處理和儲存系統(tǒng)的注意事項。

       這份指南是針對血液 制品生產(chǎn)中一個非常具體問題的技術指南。

       • Collection of Platelets by Automated Methods; Draft Guidance for Industry

       指南題目：通過自動化方法收集血小板。

       鑒于在血液 制品生產(chǎn)過程中，自動化技術和自動化設備越來越多，因此FDA擬發(fā)布此指南來為類似工作提供指示意見。

       • Blood Pressure and Pulse Donor Eligibility Requirements; Compliance Policy; Guidance for Industry

       指南題目：血壓和脈搏供體資質(zhì)要求。

       血液 制品生產(chǎn)離不開血漿；而對于供者的身體素質(zhì)監(jiān)控，既是為了保證供者健康，也是為了確保血漿質(zhì)量。因此FDA擬發(fā)布此指南，對這些具體指標提供技術建議。

       • Recommendations for Testing Blood Donations for Hepatitis B Surface Antigen; Draft Guidance for Industry

       指南題目：檢測獻血中乙型肝炎表面抗原的建議。

       和上面一個指南類似，對于供者所捐獻血液的質(zhì)量指標進行控制，既是為了保證供者健康，也是為了確保血漿質(zhì)量。因此FDA擬發(fā)布此指南，對這些具體指標提供技術建議。

       ◆治療類生物制品部分

       治療類生物制品是生物制品細分領域中的一個大類，因此也是FDA監(jiān)管重點。在2024年度，F(xiàn)DA擬在此專題發(fā)布10份指南。

       • Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing; Guidance for Industry

       指南題目：結(jié)合人類基因組編輯的人類基因治療產(chǎn)品。

       這份指南已經(jīng)在2024年1月發(fā)布，目前已經(jīng)引起行業(yè)熱議。針對基因治療產(chǎn)品中的基因編輯操作，F(xiàn)DA提出了自己的技術看法。

       • Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor T Cell Products; Guidance for Industry

       指南題目：嵌合抗原受體T細胞產(chǎn)品開發(fā)的注意事項。

       這份指南也已經(jīng)在2024年1月發(fā)布，目前也被行業(yè)所關注。結(jié)合2023年底爆出的CAR-T產(chǎn)品的嚴重不良反應，這份指南被關注度更高。

       在這份最新發(fā)布的指南中，F(xiàn)DA明確要求在CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)中使用的載體需要符合GMP要求，并會在上市前檢查中對這些載體供應商進行檢查。

       • Frequently Asked Questions - Cell and Gene Therapy Products; Draft Guidance for Industry

       指南題目：細胞和基因治療產(chǎn)品常見問題。

       雖然這份文件還沒有被發(fā)布，可以預見的是，一旦FDA發(fā)布此指南，也會被生物制藥行業(yè)所關注。因為涉及細胞和基因治療領域，行業(yè)和監(jiān)管方還有很多話題要討論。

       • Considerations for the Use of Human- and Animal- Derived Materials and Components in the Manufacture of Cell and Gene Therapy and Tissue-Engineered Medical Products; Draft Guidance for Industry

       指南題目：在細胞和基因治療以及組織工程醫(yī)療產(chǎn)品生產(chǎn)中使用人類和動物源性材料和組件的注意事項

       這是一份非常具有實操性的指南。因為組織產(chǎn)品、細胞和基因治療產(chǎn)品都非常具有前沿性，因此導致人類對于很多監(jiān)管話題存在較大疑慮?，F(xiàn)在，F(xiàn)DA將發(fā)布此指南，會為行業(yè)工作要求提供具體指示意見。

       • Safety Testing of Human Allogeneic Cells Expanded for Use in Cell-Based Medical Products; Draft Guidance for Industry

       指南題目：擴展用于基于細胞的醫(yī)療產(chǎn)品的人類同種異體細胞的安全性測試。

       結(jié)合2023年底爆出的細胞治療產(chǎn)品的嚴重不良反應，行業(yè)和監(jiān)管方對于此類產(chǎn)品的管理會更嚴格。而人類同種異體細胞又是一種關鍵的起始原材料，因此安全性更引發(fā)關注。FDA的這份新指南應該值得行業(yè)期待。

       • Recommendations for Determining Eligibility of Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps); Draft Guidance for Industry

       指南題目：關于確定人體細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品供者資質(zhì)的建議 （HCT/Ps）。

       細胞和組織產(chǎn)品的一個特殊點，就是關鍵起始原材料來自人體。對于提供起始原材料的供者如何管理，制藥行業(yè)雖然有一定的經(jīng)驗和積累，但是還存在較多不足。這份指南會彌補這個問題。

       • Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry

       指南題目：人類細胞和基因治療產(chǎn)品的制造變更和可比性。

       中國NMPA對細胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管，雖然和FDA-EMA的監(jiān)管步伐有一定差距，但是差距不大，幾乎同步。在2023年下半年，中國CDE發(fā)布了《自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學變更研究的問題與解答》，這是中國藥政改革的成果，也為細胞行業(yè)提供了明確的技術要求。

       與此同時，F(xiàn)DA也發(fā)布了類似指南，但是還在征集意見。估計2024年FDA的這份關于細胞和基因治療產(chǎn)品的變更指南會定稿，也必然會引發(fā)的熱議和討論。

       • Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products, Guidance for Industry

       指南題目：細胞和基因治療產(chǎn)品的治療效價保證。

       在普通社會公眾看來，細胞產(chǎn)品具有變革性影響。但是就細胞治療產(chǎn)品行業(yè)和監(jiān)管方而言，目前面臨的一個較大問題是如何客觀全面的衡量治療效果。2023年12月，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)布了指南，估計2024年會定稿，會促進行業(yè)對此問題認識的深化。

       • Recommendations to Reduce the Risk of Transmission of Mycobacterium tuberculosis by Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), Guidance for Industry

       指南題目：降低結(jié)核分枝桿菌通過人體細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品傳播風險的建議 （HCT/PS）

       和上面一些指南類似，細胞治療產(chǎn)品的關鍵起始原材料是人體細胞，而這個起始原材料是存在一定安全隱患的。因此，如何評估和控制這些隱患，一直是監(jiān)管難題，F(xiàn)DA將發(fā)布這份指南，對這個具體問題給予行業(yè)引領。

       • Recommendations to Reduce the Risk of Transmission of Disease Agents Associated with Sepsis for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), Guidance for Industry

       指南題目：降低人類細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品供體 （HCT/PS） 膿毒癥相關病原體傳播風險的建議。

       和上面指南類似，這份指南也是針對細胞產(chǎn)品使用的原材料質(zhì)控要求的一份指南。

       ◆其他分類

       在這個分類部分，F(xiàn)DA擬在2024年只發(fā)布一份指南。

       Standardized Format for Electronic Submission for Marketing Applications Content for the Planning of Bioresearch Monitoring (BIMO) Inspections for Center for Biologics Evaluation and Research Submissions

       指南題目：生物制品評估和研究提交中心的生物研究監(jiān)測（BIMO）檢查計劃內(nèi)容-上市申請電子提交的標準化格式。

       這份指南是針對電子提交的，但是如果只簡單這樣看待，顯然是不合適的。這份指南也體現(xiàn)了FDA對于生物制品生物研究工作監(jiān)督檢查的技術要求。

       總結(jié)

       結(jié)合上面的對比和分析，可以看出：

       1- 雖然和2023年度相比，F(xiàn)DA擬制定和修訂指南數(shù)量有所減少，但是整體任務量還是大約相稱的。

       2- 對于血液 制品的供者資質(zhì)、技術細節(jié)，F(xiàn)DA將在2024年推出多份指南。

       3- 對于細胞和基因治療產(chǎn)品這個行業(yè)關注熱點，F(xiàn)DA將針對供者資質(zhì)、安全指標、工藝變更等領域推出很多指南。

       參考文獻

       1-Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2023 (January 2023)

       2-Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2023（Updated June 2023）

       3-Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2024 (Updated January 2024)

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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