藥品標(biāo)準(zhǔn)在確保藥品質(zhì)量，保證患者用藥安全方面，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此世界各國藥政當(dāng)局都對藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理給予了高度關(guān)注。中國國家藥監(jiān)局在過去漫長的歲月中，由于各種原因，遲遲未發(fā)布針對藥品標(biāo)準(zhǔn)管理的高等級文件；而關(guān)于中藥標(biāo)準(zhǔn)的管理操作，更因為中藥的復(fù)雜性，產(chǎn)生了眾說紛紜的現(xiàn)實困境。
在2023年7月4日，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》的公告》（2023年第86號），結(jié)束了中國藥政歷史上長期對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無高層管理文件的歷史。這個文件還有3個配套文件，為了等待這些配套文件的發(fā)布，因此NMPA擬定《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》自2024年1月1日起施行。
雖然在2024年1月1日開始《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》已經(jīng)開始實施，但是由于其他配套文件滯后，因此在現(xiàn)實中產(chǎn)生了行政文件不能有效實行的現(xiàn)實錯位。為了盡快解決這個問題，2024年2月5日，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定（征求意見稿）》意見》，鋪上了這塊欠缺的磚。本文將對這份新發(fā)的草案文件進(jìn)行分析，以幫助中藥企業(yè)理解國家最新政策。
第一部分：《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》的不足
雖然這份文件的起草和修訂經(jīng)歷了漫長的歲月，但是由于NMPA并未充分考慮中國制藥行業(yè)現(xiàn)實情況，并未從藥政體系全局看待此文件實施后產(chǎn)生的影響，因此很多條款很不合適。具體案例參見下表：
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條款 |
內(nèi)容 |
分析 |
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第二十五條 |
新版國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布后，持有人經(jīng)評估其執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用新頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求的，應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)研究工作，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定，向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據(jù)。符合規(guī)定的，核準(zhǔn)其藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。 |
◆MAH如果評估自己的標(biāo)準(zhǔn)不適用于新頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該是使用原注冊標(biāo)準(zhǔn)；但是這條卻要求MAH提交補充申請；這實在讓人難以理解。 |
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第三十一條 |
第三十一條新版國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布后，執(zhí)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，持有人應(yīng)當(dāng)及時開展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的項目、方法、限度是否符合新頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求。 對于需要變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。 |
◆這條要求和上面一條明顯不同，但是內(nèi)容是對立的。MAH如果要變更標(biāo)準(zhǔn)，需要評估并提出補充申請、備案或者報告。在一個法規(guī)里面，存在2條內(nèi)容完全對立的情況。按照上面第25條和本條（第31條），MAH是無論如何都需要提交補充申請的。 |
分析：如果仔細(xì)閱讀EMA和EDQM發(fā)布的針對歐盟境內(nèi)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的文件，會發(fā)現(xiàn)為了協(xié)助企業(yè)快速實施變更，EDQM和EMA的文件更具有實操性；因為避免了反復(fù)的現(xiàn)場檢查、抽樣，并快速審評，以確保企業(yè)有充分時間可以應(yīng)對每次官方標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整帶來的影響。
第二部分：中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定草案的技術(shù)要點
特點1-提出了中藥標(biāo)準(zhǔn)的特殊性
例如《中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定》的第五條（堅持與臨床安全性、有效性相關(guān)聯(lián)原則） 應(yīng)當(dāng)堅持以臨床為導(dǎo)向，科學(xué)設(shè)置中藥標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制方法、項目和指標(biāo)，建立與中藥臨床使用安全性和有效性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量控制體系。這條要求和2020版《藥品注冊管理辦法》相一致，確保中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是為客觀評估療效而設(shè)立。
又例如，第六條（堅持整體質(zhì)量控制原則） 中藥標(biāo)準(zhǔn)的研究和制定，應(yīng)當(dāng)堅持整體評價質(zhì)量，以實現(xiàn)中藥質(zhì)量的穩(wěn)定可控為目標(biāo)，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性及產(chǎn)品特點，建立反映中藥整體質(zhì)量的控制方法和指標(biāo)。這樣的內(nèi)容對于督促中藥研發(fā)人員和團(tuán)隊深刻中藥質(zhì)控的整體性原則是至關(guān)重要的。不能把中藥的每個組分或者每個階段產(chǎn)物分開看，應(yīng)該整體看待。同樣，這份文件的第七條也從另外一個側(cè)面闡釋了整體性原則：中藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒、中藥提取物以及中成藥的藥品標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)要求、質(zhì)量控制理念、生產(chǎn)質(zhì)量管理等相關(guān)方面應(yīng)當(dāng)保持協(xié)調(diào)，注重彼此之間量質(zhì)傳遞及轉(zhuǎn)化的關(guān)聯(lián)性。
再例如，這份文件的第九條（堅持安全性原則） 中藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注中藥質(zhì)量安全風(fēng)險，結(jié)合農(nóng)藥殘留、重金屬與有害元素、真菌毒素、植物生長調(diào)節(jié)劑等外源性有毒有害成份及內(nèi)源性有毒有害成份的安全風(fēng)險評估結(jié)果，合理設(shè)置必要的檢查項目和限量要求。這和制藥行業(yè)強化安全管理、促進(jìn)用藥安全的大趨勢是一致的。
特點2-對支持標(biāo)準(zhǔn)研究的樣品提出明確要求
這份文件提到，中藥標(biāo)準(zhǔn)的起草單位應(yīng)當(dāng)保證標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品基原準(zhǔn)確、具有代表性。中藥材和中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品，應(yīng)當(dāng)充分考慮藥材基原、產(chǎn)地、野生品和栽培品、種植養(yǎng)殖方式、生長年限、采收期、產(chǎn)地加工、炮制、生產(chǎn)企業(yè)、貯藏等關(guān)鍵質(zhì)量影響因素，對樣品基原進(jìn)行鑒定，合理評估樣品的批次及數(shù)量，確保樣品的代表性符合要求。研究制定新的中藥材標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)收集藥材基原相關(guān)原植物、動物、礦物的標(biāo)本，在采集標(biāo)本過程中需要注重收集生態(tài)環(huán)境、存儲方式以及原植物、動物、礦物的有關(guān)資料及反映相關(guān)標(biāo)本采收和制作流程等的圖像資料。研究制定中成藥標(biāo)準(zhǔn)、中藥 配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)、中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)盡可能收集所有在產(chǎn)企業(yè)的樣品。
上面這些要求都非常合理與現(xiàn)實，體現(xiàn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為現(xiàn)實服務(wù)、為商業(yè)化工藝服務(wù)、為臨床使用藥品服務(wù)的基本原則。
特點3-針對炮制作用的差異提出標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)性
例如規(guī)定中提到：對具有"生熟異治"特點的中藥飲片品種，應(yīng)當(dāng)建立區(qū)別于對應(yīng)生品的專屬性質(zhì)量控制方法，科學(xué)合理設(shè)置質(zhì)量控制項目。對具有"減毒增效"特點的中藥飲片，應(yīng)當(dāng)關(guān)注炮制過程對中藥飲片成份的影響，對炮制"減毒增效"機(jī)理進(jìn)行研究，在中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)中制定針對性的質(zhì)量控制項目。
這樣規(guī)定更具有現(xiàn)實操作性和使用價值。在過去很長時間，標(biāo)準(zhǔn)和實際工藝、操作活動分離是不合適的，應(yīng)該盡快糾正。
特點4-對于行業(yè)過去長久以來的困惑問題進(jìn)行了闡釋
由于中藥特殊性，很多中成藥的標(biāo)準(zhǔn)中包括處方信息和制法信息。過去對于這些信息是否是強制的，如何應(yīng)用和遵循，存在這較大誤解和爭議。這份文件的第四十一條對此問題進(jìn)行了明確規(guī)定：中成藥標(biāo)準(zhǔn)中的【制法】項是對中成藥生產(chǎn)工藝的概括性說明，如提取溶劑、提取方法、分離、濃縮、干燥、成型等主要步驟和關(guān)鍵參數(shù)，一般按照1000個制劑單位規(guī)定制成總量。
從上面描述看，中成藥標(biāo)準(zhǔn)中的制法內(nèi)容不是強制的，是概括性說明信息。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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