導讀：
骨髓纖維化是骨髓彌漫性纖維組織增生并代替骨髓造血組織的一種疾病，通常與JAK2信號失調(diào)有關(guān)。針對JAK2信號通道設(shè)計的JAK抑制劑是骨髓纖維化治療的主要藥物。2023年，骨髓纖維化伴貧血第一個藥物，葛蘭素史克公司的JAK抑制劑Ojjaara在美獲批，近日，諾華公司斥資29億美元押寶MorphoSys骨髓纖維化藥物的相關(guān)報道，引起MorphoSys公司股價的大幅上漲。（消息來源見https://www.nature.com/articles/d41573-024-00030-6?）
正文：
諾華公司計劃以27億歐元（29億美元）收購MorphoSys公司，使得該公司的股價大漲。MorphoSys去年晚些時候報道了pelabresib與JAK抑制劑魯索利替尼（Jakafi）在骨髓纖維化患者中的混合III期試驗結(jié)果，并正在向美國食品藥品監(jiān)督管理局申請進一步研究[1]。MorphoSys公司近年在臨床研發(fā)方面并不算太理想，這筆交易，為這家德國公司畫上了句號。
MorphoSys成立于1992年，由Simon Moroney博士和Andreas Plückthun教授在德國Martinsried創(chuàng)立，最初專注于和大型制藥公司合作，為其感興趣的靶點尋找抗體。隨著公司發(fā)展，MorphoSys過渡到一家以產(chǎn)品為基礎(chǔ)的公司，該公司擁有自己的研發(fā)管線，其中包括小分子藥物。2021年7月，該公司以17億美元收購了美國生物技術(shù)公司Constellation Pharmaceuticals，收購了pelabresib和另一個極具吸引力的候選藥物。2021年8月，在歐盟和加拿大有條件批準該公司Minjuvi®（tafasitamab）與來那度胺聯(lián)合治療某種淋巴瘤患者。
MorphoSys去年在美國血液學學會（ASH）上發(fā)表的對430名骨髓纖維化患者進行的pelabresib和ruxolitinib聯(lián)合治療一線骨髓纖維化的綜合3期MANIFEST-2結(jié)果。結(jié)果顯示66%的聯(lián)合用藥受試者在24周時脾 臟體積減少大于35%，而安慰劑受試者為35%。然而，它未能在測量患者癥狀方面顯示出統(tǒng)計學上的顯著差異，在11月造成公司市值損失了20%。
該藥物有望在今年晚些時候提交給美國食品藥品監(jiān)督管理局審批，屆時FDA將決定這些數(shù)據(jù)是否足夠。到目前為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準了四種針對該疾病的JAK抑制劑，包括葛蘭素史克的JAK1/JAK2/ACVR1阻斷劑莫莫洛替尼（Ojjaara），這家大型制藥公司去年以19億美元從Sierra Oncology收購了該藥物，是骨髓纖維化伴貧血首 個藥物。
通過這筆交易，諾華還將獲得tulmimitostat，這是一種EZH1和EZH2的雙重抑制劑，用于治療實體瘤和淋巴瘤。MorphoSys收購了tulmimetostat，作為其收購Constellation的一部分。諾華公司是使用MorphoSys的技術(shù)發(fā)現(xiàn)了ianalumab，是一種用于自身免疫性疾病開發(fā)的BAFF受體靶向抗體。
MorphoSys以2500萬美元的價格將其另一個臨床項目，即抗CD19抗體tafasitamab（Monjuvi）出售給Incyte。
骨髓纖維化 （BMF） 是指起源于多能造血干細胞水平的費城染色體 （BCR-ABL1） 陰性骨髓增生性腫瘤 （MPN）。骨髓纖維化可表現(xiàn)為原發(fā)性骨髓纖維化，或由既往診斷為真性紅細胞增多癥或原發(fā)性血小板增多癥引起。BMF的特征是不同程度的血細胞減少、髓外造血等，導致進行性脾腫大和衰弱的疾病相關(guān)全身癥狀，影響生活質(zhì)量。BMF 還會導致早期死亡，受影響患者的中位生存期約為6年。早期死亡的原因包括白血病轉(zhuǎn)化、進行性骨髓衰竭引起的并發(fā)癥、感染、血栓形成和出血等[2]。
一般來說，MF定向治療的目標可分為兩大類：克隆根除和針對與BMF相關(guān)的各種信號通路和介質(zhì)的治療。在慢性粒細胞白血病動物模型中根除BCR-ABL1克隆細胞與病理性BMF的逆轉(zhuǎn)有關(guān)。除造血干細胞移植外，用于治療 MF 的常規(guī)療法均不被認為是治愈性的。
在過去 10 年中，隨著選擇性 JAK2 抑制劑被引入臨床研究，骨髓纖維化治療迎來了一個新的進展。在臨床前和臨床評估大約有十幾種口服 JAK2 酪氨酸激酶抑制劑。蘆可替尼是其中的代表性藥物之一，對參加關(guān)鍵性III期COMFORT研究的MF患者在接受蘆可替尼治療6個月和12個月時獲得的骨髓活檢標本結(jié)果的分析未能顯示組織病理學異常的改善。然而，一些病例報告和回顧性分析表明，較長的蘆可替尼治療時間可能對一部分患者的 BMF 產(chǎn)生適度影響。在幾份已發(fā)表的病例報告中，在蘆可替尼治療17周和48周后觀察到 BMF 消退。
蘆可替尼化學結(jié)構(gòu)式
靶向纖維化細胞因子是另外一種治療策略。吡非尼酮是代表性藥物。吡非尼酮是一種抗纖維化藥物，可抑制纖維化細胞因子，包括血小板衍生生長 因子、腫瘤壞死因子-α和 TGF-β等。
參考文獻：
[1] Asher Mullard.
Novartis bets US$2.9 billion on MorphoSys and an anti-myelofibrosis drug [J], nature reviews drug discovery. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00029-z?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata
[2] Abou Zahr A, Salama M E, Carreau N, et al. Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies[J]. Haematologica, 2016, 101(6): 660.
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