近期，巴瑞替尼核心晶型專利（專利號：ZL201610136379.8）無效請求受理，這是繼其核心化合物（專利號：ZL200980116857.7）被國知局宣告全部無效后的又一大動作。
PART.
01
藥物簡介
01
基本信息
巴瑞替尼是由Incyte Corp&禮來研發(fā)的一種小分子JAK抑制劑。目前該藥已批準上市，用于治療幼年型類風濕性關節(jié)炎、斑禿、新型冠狀病毒感染、特應性皮炎和類風濕關節(jié)炎。
值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片在中國批準第二個適應癥，用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療，這是國內(nèi)首 個系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。
圖1.巴瑞替尼結構式（圖片來源：說明書）
02
主要國家注冊情況
歐盟2017-02-13；日本2017-07-03；美國2018-05-31；中國2019-06-24；
03
中國注冊及競品情況
【原研】在中國，原研于2019年6月24日首次獲批進口，上市許可持有人是禮來藥業(yè)。
適應癥：截止2024年4月12日，巴瑞替尼中國批準2個適應癥，類風濕關節(jié)炎和斑禿。
【仿制】
1家批準上市：1家仿制廠家于2023年9月28日獲批上市，生產(chǎn)廠家是南京優(yōu)科制藥有限公司，上市許可持有人是南京力博維制藥有限公司。
1家4類申請上市：2023年9月13日，還有1家仿制廠家（山東華鉑凱盛/安徽泰恩康制藥）提交4類上市申請，目前審評審批中。
另外5家BE記錄：杭州民生、江蘇萬邦、南京海納、北京萬輝雙鶴、安徽泰恩康制藥。
PART.
02
化合物及晶型
專利情況
化合物專利被視為化藥的最核心壁壘，晶型專利作為外圍專利布局的重要一環(huán)，除了能夠延長藥品的生命周期外，也能一定程度上給競爭對手設置障礙。
經(jīng)查看，巴瑞替尼核心中國化合物專利ZL200980116857.7，于2024年1月19日被國知局宣告全部無效。當事人對該決定不服的，自收到?jīng)Q定之日起三個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權法院起訴。而該案件是否進行訴訟目前公開資源不得而知，相關企業(yè)應該密切關注。
經(jīng)查看，巴瑞替尼晶型授權專利ZL201610136379.8，于2016年3月10日申請，理論于2036年3月10日到期。而在2024年4月，已有企業(yè)對該專利提前無效宣告請求并且受理，仿制原研攻防戰(zhàn)再次展開。
圖2.巴瑞替尼中國化合物、晶型專利情況（參考來源：國知局）
圖3.巴瑞替尼晶型專利無效宣告請求受理發(fā)文（圖片來源：國知局）
PART.
03
晶型專利無效
前景簡析
01
專利基本情況
巴瑞替尼晶型授權專利ZL201610136379.8（CN104185420B），于2016年3月10日申請，理論于2036年3月10日到期。值得一提的是，該專利的原始申請人是蘇州晶云，后轉讓給禮來，這一現(xiàn)象說明了，在進行專利盡調(diào)的時候，需要額外注意專利轉讓的情況。
查看其核心獨權，要求保護涉及巴瑞替尼的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.33±0.20°、16.66±0.20°、19.06±0.20°、14.91±0.20°、16.25±0.20°、15.74±0.20°、25.51±0.20°、12.40±0.20°、17.39±0.20°處具有特征峰。
圖4.巴瑞替尼專利晶型I的X射線粉末衍射圖（圖片來源：ZL201610136379.8專利文本）
經(jīng)查看，本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)了巴瑞替尼的兩種晶型及三種磷酸鹽晶型。但是涉案專利的晶型I穩(wěn)定性好，溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。
02
專利審查情況
經(jīng)查看，該晶型專利申請公開文本CN104185420A要求保護晶型I，并且用多個位置處的粉末X射線衍射峰進行限定，權利要求2-6直接或者間接引用權利要求1，對權利要求1中的巴瑞替尼化合物的結晶形式的X射線衍射峰做了進一步限定。
在審查的過程中，審查員歷經(jīng)三次給出答復審查意見通知書，本文主要聚焦晶型I，審查員提出對比文件CN102026999A（巴瑞替尼化合物專利）公開相關技術，晶型I不具備新穎性及創(chuàng)造性。
具體從新穎性來看，審查員指出本領域技術人員根據(jù)本申請文件以及對比文件1公開的內(nèi)容無法將權利要求1-6所述晶型與CN102026999A公開的固體區(qū)分開來，不滿足新穎性；具體從創(chuàng)造性來看，審查員指出本領域技術人員有動機將藥物化合物制備成多種晶型，在CN102026999A公開的灰白色固體前提下，本領域技術人員有動機，也能夠通過本領域的常規(guī)手段獲得一種其新的晶型，不滿足創(chuàng)造性。
歷經(jīng)三次答復，申請人縮小保護范圍及進行積極答復，將申請文本的原權2-權5的技術特征對權1做進一步限定，并且最終獲得授權。
圖5.巴瑞替尼晶型專利審查及過程（參考來源：國知局）
03
專利無效前景
（1）從效果數(shù)據(jù)呈現(xiàn)來看：
在公開文本中，說明書體現(xiàn)了晶型I的引濕性實驗數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，證明晶型I略有引濕性及具有良好的穩(wěn)定性。
具體引濕性實驗數(shù)據(jù)，結果表明，晶型I在80％濕度下平衡后增重0.44％，根據(jù)引濕性增重的界定標準，屬于略有引濕性。
圖6.巴瑞替尼專利晶型I引濕性實驗數(shù)據(jù)（圖片來源：ZL201610136379.8專利文本）
具體穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，結果表明，晶型I在5℃、25℃/60％相對濕度和40℃/75％相對濕度條件下，放置90天晶型保持不變，晶型I具有良好的穩(wěn)定性。
圖7.巴瑞替尼專利晶型I穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)（圖片來源：ZL201610136379.8專利文本）
（2）從審查員審查意見來看：
本晶型專利歷經(jīng)三次審查意見最終授權。
對于化合物的晶型，藥物多晶型現(xiàn)象是藥物領域中的一種常見現(xiàn)象，相同藥物的不同晶型在穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度方面往往有所不同，因此為了尋求更適于臨床應用的藥物化合物，本領域技術人員有動機將藥物化合物制備成多種晶型。
而且，將化合物制備成多種晶型的方法也是本領域技術人員所熟知的，本領域技術人員可以通過常規(guī)的工藝參數(shù)的調(diào)整來獲得多種不同的晶型。
而從創(chuàng)造性條款來看，創(chuàng)造性勞動通常需要技術效果進行體現(xiàn)，需要對比現(xiàn)有技術具備預料不到的技術效果。而該晶型I專利用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和引濕性數(shù)據(jù)表明晶型I符合藥用要求，最終得到審查員的認可并且獲得授權。
小結
結合說明書公開的效果數(shù)據(jù)內(nèi)容和審查意見，無效請求人需要找到對比文件以證明晶型I無需創(chuàng)造性勞動或者不滿足新穎性等條款，創(chuàng)造性具體可能方向之一是聚焦本領域技術人員是否有動機得到巴瑞替尼的晶形I以及晶型I是否具有專利權人所述技術效果且所述技術效果相對于現(xiàn)有技術是否預料不到。
專利無效挑戰(zhàn)從來不是容易的事，不僅需要專利及藥學的專業(yè)知識，更需要技術人員的配合以及專利檢索團隊的合作。隨著近年來無效挑戰(zhàn)的案例越來越多，行業(yè)對專利也越加重視。
巴瑞替尼晶型案件最終進展如何，藥渡后續(xù)將持續(xù)關注。
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