胰腺癌，號稱癌王，2020 年全球約有49.6 萬人被確診為胰腺導(dǎo)管腺癌，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第七大原因。因發(fā)病隱匿，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，早期癥狀不明顯，許多患者發(fā)現(xiàn)確診時已是晚期，無法手術(shù)治療，大部分患者存在轉(zhuǎn)移性病灶，導(dǎo)致臨床治療效果及預(yù)后極差，患者5年生存率（<8%），遠(yuǎn)低于其他惡性腫瘤。由于早期發(fā)現(xiàn)和治療策略沒有真正改善，預(yù)計到 2040 年，胰腺導(dǎo)管腺癌將成為西方國家癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。
其治療手段不外乎手術(shù)切除、化學(xué)治療（化療）、放射治療（放療）和介入治療等。其中化療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療基石，但藥物進(jìn)展緩慢。以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療方案是目前胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，新近的脂質(zhì)體伊立替康的開發(fā)與上市為胰腺癌的治療提供了新選擇，是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療前期接受過基于吉西他濱化療方案的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的藥物，在美國由 IPSEN 公司生產(chǎn)，在歐洲市場由 SERVIER 公司生產(chǎn)，是唯一一種在多項大型隨機(jī)對照試驗中證明可改善晚期胰腺導(dǎo)管癌患者生存率的藥物。
脂質(zhì)體伊立替康將伊立替康以活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu)包封于脂質(zhì)體中，避免被過早激活或失活，給藥24h后體內(nèi)仍能檢測到23.2%的脂質(zhì)體伊立替康，且并未轉(zhuǎn)化為SN-38或羧酸鹽形式，脂質(zhì)體伊立替康可以促使腫瘤血管正?；透纳颇[瘤組織缺氧微環(huán)境。全球多中心Ⅲ期臨床試驗研究（NAPOLI-1），探討了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸方案在以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的療效。研究表明，脂質(zhì)體伊立替康單藥治療組的生存優(yōu)勢與5-FU/亞葉酸治療組無顯著差異；但脂質(zhì)體伊立替康與5-FU/亞葉酸聯(lián)合用藥組較5-FU/亞葉酸組具有顯著的生存優(yōu)勢，中位OS分別為6.1個月和4.2個月，中位PFS分別為3.1個月和1.5個月，ORR分別為16%和1%。
2022年11月9日，Ipsen宣布胰腺癌一線治療NALIRIFOX方案（Onivyde+5-氟尿嘧啶/亞葉酸+奧沙利鉑）的III期NAPOLI 3研究。這是一項多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗，共納入770例患者，旨在評估NALIRIFOX方案對比白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱治療初診初治的轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者的療效和安全性。NALIRIFOX 還被納入了最新的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，列為治療不可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌的推薦方案之一。將脂質(zhì)體伊立替康納入一線治療的臨床實驗是NAPOLI 3試驗，最初的 I/II 期試驗評估了其安全性和有效性，最初脂質(zhì)體伊立替康劑量為 70 毫克/平方米，奧沙利鉑的劑量為 60 毫克/平方米。由于骨髓毒性隨后的MTD 確定為50mg/m2的脂質(zhì)體伊立替康和60mg/m2的奧沙利鉑，NALIRIFOX具有可控的安全性和良好的活性，奧沙利鉑的推薦劑量在NALIRIFOX 的推薦劑量（60 mg/m2）低于 FOLFIRINOX 方案中使用的劑量（85 mg/m2）。中位 PFS 和 OS 分別為 9.2 個月（95% CI：7.69-11.96）和 12.6 個月（8.74-18.69）。NAPOLI3 試驗的意向治療人群包括來自全球 19 個國家的 770 名患者。入組患者中 約 31% 來自北美，3% 來自亞洲，66% 來自東歐和西歐、南美洲和澳大利亞。兩組患者的基線特征非常均衡，其中NALIFIROX 組 Ca199升高的患者比例略高，在 OS 數(shù)據(jù)分析中中位隨訪期為 16.1 個月，NALIRIFOX 組中位OS11.1個月（95% CI 10.0-12.1） 明顯高于白蛋白-紫杉醇加吉西他濱組的中位OS（9.2個月）。同樣，NALIFIROX 組的中位 PFS 更長，為 7.4 個月，而白蛋白結(jié)合型-紫杉醇加吉西他濱組的中位 PFS 為 5.6 個月。NALIFIROX或白蛋白紫杉醇加吉西他濱組12個月和18個月的PFS率分別為 27.4%、13.9% 和 11.4%、3.6%。這項結(jié)果支持將 NALIRIFOX 方案作為一線治療的潛在新標(biāo)準(zhǔn)。 在 NAPOLI3 試驗中，NALIRIFOX 的安全性是可控的，并且與單個療法的安全性一致。在決定使用FOLFIRINOX 和白蛋白-紫杉醇加吉西他濱哪一種作為一線療法時，需要考慮基因突變、病人狀態(tài)、年齡和潛在的合并癥等因素。還要考慮藥物毒性的影響，兩藥聯(lián)合治療比三藥聯(lián)合治療更安全。脂質(zhì)體伊立替康在傳統(tǒng)伊立替康不耐受的情況下顯示出顯著優(yōu)勢， 最近已經(jīng)獲得美國和歐洲藥品機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，NALIRIFOX 有可能成為轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者治療方案中新的一線選擇。
參考文獻(xiàn)：
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2.米秀芳,丁海櫻,宋俞,等. 脂質(zhì)體伊立替康治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床研究進(jìn)展[J]. 中國藥業(yè),2023,32(1):124-128. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.01.030.
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