ADC賽道熱情持續(xù)高漲，越來(lái)越多的藥企入局ADC。單從2023年來(lái)說(shuō)，全球ADC交易熱火朝天，包括并購(gòu)和合作授權(quán)在內(nèi)，交易次數(shù)多達(dá)20余起，其中最高一筆交易金額達(dá)430億美元。2024年，ADC勁頭更勝，國(guó)內(nèi)ADC藥企普方生物被巨頭18億美元收購(gòu)。

       ADC的爆火無(wú)疑點(diǎn)燃了創(chuàng)新藥企的熱情，但“盛況”之下也有不少難題涌現(xiàn)。ADC靶點(diǎn)眾多，但呈現(xiàn)兩極分化之勢(shì)，熱門靶點(diǎn)以HER2一馬當(dāng)先，TROP2、EGFR、CLDN18.2等靶點(diǎn)略為落后，而冷門靶點(diǎn)如B7H3、CEA、B7H4等鮮有人問(wèn)津。

       “如何在內(nèi)卷的ADC賽道脫穎而出”成為當(dāng)下藥企十分看重的問(wèn)題。為了探索這個(gè)問(wèn)題，本次藥智訪談專訪澳斯康生物副總裁藺智勇先生。

       藺智勇，現(xiàn)任澳斯康生物副總裁，負(fù)責(zé)澳斯康生物工藝開(kāi)發(fā)，曾先后任職聯(lián)康醫(yī)藥、天普生化、奈科明（Nycomed）制藥、信達(dá)生物，擔(dān)任下游工藝開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人、早期臨床原液生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、商業(yè)化原液生產(chǎn)總監(jiān)等職務(wù)。具有近20年的生物大分子藥物工藝開(kāi)發(fā)、放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移及生產(chǎn)產(chǎn)線建設(shè)、GMP原液生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，了解生物大分子藥物CMC相關(guān)法律法規(guī)，熟悉生物大分子從工藝開(kāi)發(fā)、工藝變更到商業(yè)化生產(chǎn)的全流程。

       記者：從2023年輝瑞430億美元重金收購(gòu)ADC企業(yè)Seagen，到今年4月3日中國(guó)ADC藥企普方生物被巨頭18億美元收購(gòu)，您認(rèn)為ADC領(lǐng)域?yàn)楹芜@么受企業(yè)青睞？

       藺智勇：

       ADC賽道的井噴式發(fā)展與市場(chǎng)息息相關(guān)，如今全球癌癥發(fā)病率逐年上升，對(duì)高效、低毒的新型抗癌藥物需求迫切。被譽(yù)為“魔法子彈”的ADC具備結(jié)合抗體的靶向特異性和化療藥物的有效殺傷力這項(xiàng)差異化的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，滿足了當(dāng)下的市場(chǎng)需求。

       此外，ADC技術(shù)涉及到抗體工程、連接子化學(xué)、有效載荷設(shè)計(jì)等一系列復(fù)雜的科學(xué)技術(shù)，具備較高的技術(shù)門檻，研發(fā)成功的ADC產(chǎn)品能夠享有較長(zhǎng)時(shí)間的專利保護(hù)期。

       記者：在ADC藥物研發(fā)熱潮中，您認(rèn)為CDMO企業(yè)在其中扮演了怎樣的角色？如何評(píng)價(jià)CDMO對(duì)于推動(dòng)ADC創(chuàng)新與商業(yè)化的重要性？

       藺智勇：

       CDMO企業(yè)以技術(shù)支持與創(chuàng)新推動(dòng)、資源整合與成本控制、風(fēng)險(xiǎn)管理與法規(guī)遵從、靈活性與敏捷響應(yīng)這四項(xiàng)核心價(jià)值在爆火的ADC藥物研發(fā)賽道中扮演著至關(guān)重要的角色。并且，CDMO企業(yè)能夠提供全方位、端到端的服務(wù)，涵蓋了從早期發(fā)現(xiàn)階段的成藥性研究、工藝開(kāi)發(fā)，到后期的臨床樣品生產(chǎn)和商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的全過(guò)程。

       記者：對(duì)于想要進(jìn)入ADC賽道的企業(yè)，面對(duì)眾多靶點(diǎn)，您建議是該專注于火熱靶點(diǎn)，還是另辟蹊徑探索冷門靶點(diǎn)？

       藺智勇：

       對(duì)于想要進(jìn)入ADC賽道的企業(yè)，在選擇靶點(diǎn)時(shí)應(yīng)考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵因素：

       首先要考慮市場(chǎng)潛力與競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)：熱門靶點(diǎn)通常意味著存在較大的市場(chǎng)需求，但熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，可能會(huì)導(dǎo)致市場(chǎng)飽和和專利壁壘問(wèn)題。因此，企業(yè)在決定是否聚焦熱門靶點(diǎn)時(shí)，需仔細(xì)評(píng)估市場(chǎng)前景與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手動(dòng)態(tài)。

       其次是考慮科學(xué)創(chuàng)新與差異化：創(chuàng)新和差異化是在熱門靶點(diǎn)領(lǐng)域脫穎而出的關(guān)鍵，企業(yè)可以探索新的作用機(jī)制、改良偶聯(lián)技術(shù)或針對(duì)熱門靶點(diǎn)的新型有效載荷。而對(duì)于冷門靶點(diǎn)，盡管可能面臨較小的競(jìng)爭(zhēng)壓力，但如果缺乏足夠臨床證據(jù)支持靶點(diǎn)的有效性和安全性，或者市場(chǎng)潛力有限，則可能面臨研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，也要考慮企業(yè)的技術(shù)積累與研發(fā)能力，以及選擇靶點(diǎn)所帶來(lái)的投資回報(bào)與風(fēng)險(xiǎn)控制的預(yù)估。

       記者：如果想要在火熱靶點(diǎn)中體現(xiàn)差異化，應(yīng)該在藥物設(shè)計(jì)、臨床方案等方面做出怎樣的策略？

       藺智勇：

       藥物設(shè)計(jì)體現(xiàn)創(chuàng)新：

       獨(dú)特結(jié)構(gòu)與偶聯(lián)技術(shù)：開(kāi)發(fā)新型抗體、優(yōu)化偶聯(lián)劑和有效載荷，如設(shè)計(jì)具有更低免疫原性、更高穩(wěn)定性和更好穿透性的抗體，或使用更高效、更安全的連接子將有效載荷與抗體結(jié)合。

       智能藥物釋放系統(tǒng)：開(kāi)發(fā)具有觸發(fā)式釋放或旁觀者效應(yīng)的ADC藥物，使其在特定微環(huán)境中釋放有效載荷，減少脫靶毒性，提高治療窗口。

       多特異性ADC：設(shè)計(jì)雙特異性或多特異性ADC，針對(duì)同一腫瘤的不同靶點(diǎn)或者同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境。

       臨床開(kāi)發(fā)制定策略：

       患者細(xì)分與生物標(biāo)志物：通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳飿?biāo)志物研究，識(shí)別可能對(duì)特定ADC反應(yīng)更佳的患者群體，進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療，提高藥物的臨床響應(yīng)率和療效。

       聯(lián)合療法：探索與其他療法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向療法或化療）的聯(lián)合應(yīng)用，挖掘協(xié)同效應(yīng)，擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍或改善難治性患者的治療效果。

       創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)、籃子試驗(yàn)或傘狀試驗(yàn)等創(chuàng)新設(shè)計(jì)，高效利用樣本資源，快速揭示藥物在多種適應(yīng)癥或患者亞群中的療效和安全性。

       生產(chǎn)工藝優(yōu)化流程：

       提高藥物穩(wěn)定性與一致性：優(yōu)化生產(chǎn)流程，確保ADC藥物的質(zhì)量可控，提高體內(nèi)穩(wěn)定性和藥效持久性。

       降低成本與提高產(chǎn)量：通過(guò)改進(jìn)工藝和自動(dòng)化生產(chǎn)，降低成本，提高生產(chǎn)效率，以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化后的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力。

   知識(shí)產(chǎn)權(quán)全面布局：

       專利保護(hù)與獨(dú)占權(quán)：在藥物設(shè)計(jì)、生產(chǎn)方法、用途等方面積極申請(qǐng)專利，確保產(chǎn)品在市場(chǎng)上的排他性，避免侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

       記者：貴公司在ADC技術(shù)研發(fā)上有哪些前瞻性的布局，如新型偶聯(lián)技術(shù)、智能化制造技術(shù)？這些創(chuàng)新如何助力客戶開(kāi)發(fā)下一代ADC療法？澳斯康生物有屬于自己的ADC抗體偶聯(lián)藥物工藝平臺(tái)嗎？請(qǐng)您為我們簡(jiǎn)要介紹一下。

       藺智勇：

       澳斯康生物集偶聯(lián)藥物研發(fā)與GMP生產(chǎn)于一體，具備行業(yè)領(lǐng)先的抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)平臺(tái)，提供從早期偶聯(lián)篩選直至GMP制劑灌裝與凍干的全方位CDMO服務(wù)，依托集成的ADC工藝開(kāi)發(fā)、GMP裸抗生產(chǎn)、GMP偶聯(lián)生產(chǎn)技術(shù)體系，助力客戶合規(guī)、高效推動(dòng)ADC藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

       目前，澳斯康已構(gòu)建完善的隨機(jī)偶聯(lián)工藝平臺(tái)（半胱氨酸偶聯(lián)、賴氨酸偶聯(lián)）以及與啟德醫(yī)藥合作，授權(quán)其領(lǐng)先的酶促定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)，為客戶提供高效、專業(yè)的CDMO服務(wù)。

       半胱氨酸化學(xué)偶聯(lián)平臺(tái)有著低成本、高選擇性、良好兼容性與穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)，為藥物開(kāi)發(fā)提供可靠支持。

       iGDC酶促定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)利用IgG Fc區(qū)域的糖基化位點(diǎn)，在酶催化下對(duì)糖鏈進(jìn)行精確切割，隨后通過(guò)酶促轉(zhuǎn)糖基作用與連接子反應(yīng)，生成均一DAR值的偶聯(lián)產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)對(duì)偶聯(lián)位置及數(shù)量的精準(zhǔn)控制。

       一體化生產(chǎn)體系，澳斯康的裸抗、偶聯(lián)及制劑灌裝、凍干設(shè)施均集中于同一廠區(qū)，靈活滿足客戶在不同研發(fā)階段的各項(xiàng)需求，確保項(xiàng)目高效、順暢推進(jìn)。

       記者：澳斯康生物目前已經(jīng)助力、推進(jìn)了哪些ADC合作項(xiàng)目？這其中您印象最深的是哪個(gè)項(xiàng)目，可以分享一下嗎？

       藺智勇：

       澳斯康生物已和國(guó)內(nèi)多家涉足ADC領(lǐng)域的藥企建立聯(lián)系，目前已有大量成功的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，也與數(shù)位客戶達(dá)成進(jìn)一步合作，將客戶項(xiàng)目推進(jìn)至IND階段乃至臨床階段。

       其中某酶促偶聯(lián)項(xiàng)目進(jìn)度較快，僅耗時(shí)2個(gè)多月就已完成偶聯(lián)工藝轉(zhuǎn)移、分析方法轉(zhuǎn)移、工程批與GMP原液和成品生產(chǎn)放行，及時(shí)為客戶項(xiàng)目提供了臨床供藥。此外也有合作客戶的半胱氨酸化學(xué)偶聯(lián)項(xiàng)目進(jìn)展較快，預(yù)計(jì)年內(nèi)即可提交IND申報(bào)。此外還有其他ADC項(xiàng)目也在順利進(jìn)行中。

       供圖：澳斯康生物

       小 結(jié)

       ADC研發(fā)熱潮一波更勝一波，浪潮之下內(nèi)卷已成常態(tài)，如何在內(nèi)卷的ADC賽道脫穎而出成為眾多藥企所關(guān)注的問(wèn)題，在澳斯康生物副總裁藺智勇先生的分析與專業(yè)知識(shí)的輸出中提到，ADC靶點(diǎn)的選擇及體現(xiàn)差異化的策略當(dāng)屬脫穎而出的關(guān)鍵，創(chuàng)新則是“致勝”的法寶。