胰腺癌創(chuàng)新藥領(lǐng)域傳來了喜憂參半的消息，分別由信達(dá)生物和康寧杰瑞帶來。

       胰腺癌創(chuàng)新藥的成與敗

       一方面，在2024年ASCO上，信達(dá)生物披露了抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體IBI389和抗Claudin18.2 ADC 藥物IBI343治療晚期胰腺癌的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)顯示，IBI389在CLDN18.2表達(dá)≥10%（免疫組化2+/3+）的患者中觀察到了IBI389的初步療效（600 mg/kg）。23名可評(píng)估患者中，7名患者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），ORR為30.4%。IBI343在接受6 mg/kg且CLDN18.2表達(dá)≥60%的可評(píng)估患者中，5名患者出現(xiàn)PR，ORR為38.5%。

       總的來看，在末線胰腺癌中，IBI389和IBI343效果良好。

       另一方面，康寧杰瑞宣布旗下PD-L1/CTLA-4雙抗KN04+化療聯(lián)合一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）的三期臨床KN046-303已經(jīng)達(dá)到預(yù)設(shè)的死亡事件數(shù)，總生存期（OS）結(jié)果未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)。

       KN046為康寧杰瑞的核心管線，聯(lián)合化療一線治療鱗狀NSCLC、一線治療胰腺癌處于關(guān)鍵三期臨床，此次為一線治療胰腺癌三期臨床的失敗。

       受此影響，5月29日開盤后康寧杰瑞股價(jià)飄綠，截至發(fā)稿，跌幅達(dá)40%。

       圖片來源：百度股市通

       胰腺癌被稱為“癌癥之王”，臨床尚缺少有效的治療手段，且一線療法仍存在巨大未滿足的臨床需求，但仍有不少潛力療法值得期待。

       存在巨大未滿足的臨床需求

       胰腺癌是一種起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤。絕大多數(shù)胰腺癌始于胰腺中的外分泌細(xì)胞生長失控，胰腺的外分泌惡性腫瘤主要是來源于胰腺導(dǎo)管上皮的腺癌,大約占到胰腺癌的90%以上。

       胰腺癌具有“三高三低”的特點(diǎn)，“三高”即發(fā)病率逐年增高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高和死亡率高；“三低”即早期診斷率低、手術(shù)切除率低和5年生存率低。中國國家癌癥中心2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位居我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位。全球估計(jì)有51.1萬人被診斷為患有胰腺癌，在2022年導(dǎo)致約46.7萬人死亡，平均的五年存活率低于10%。在中國，估計(jì)有11.9萬人被診斷為患有胰腺癌，在2022年導(dǎo)致約10.6萬人死亡。

       胰腺癌惡性程度較高，進(jìn)展迅速，且起病隱匿，早期癥狀不典型，臨床上早期發(fā)現(xiàn)率僅為5~7%，是所有癌癥中最低的一種。由于發(fā)現(xiàn)時(shí)間較晚，超過80%的胰腺癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期胰腺癌患者選擇雙藥或三藥的方案進(jìn)行治療，國內(nèi)外均推薦首選吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，但目前一線療法的中位OS僅6-9個(gè)月，仍存在巨大未滿足的臨床需求。

       潛力療法值得期待

       鑒于胰腺癌新發(fā)患者人數(shù)較多，且缺少良好的治療手段，國內(nèi)外企業(yè)相繼開展了針對(duì)胰腺癌的新藥研發(fā)，部分治療胰腺癌的新藥已處于臨床Ⅱ期或Ⅲ期，有望為胰腺癌患者帶來新的治療手段。

       （1）和黃醫(yī)藥：2024年5月14日，和黃醫(yī)藥宣布啟動(dòng)一項(xiàng)中國II/III 期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估索凡替尼、恒瑞醫(yī)藥的PD-1抗體卡瑞利珠單抗、白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱的聯(lián)合療法用于一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 患者，計(jì)劃招募 500 名患者，主要終點(diǎn)是總生存期 (OS) 。

       在2024 ASCO GI上，和黃醫(yī)藥披露了索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、白蛋白結(jié)合型紫杉醇以及S-1(NASCA)用于mPDAC的Ib 期臨床結(jié)果，Ⅰb期共納入48例患者，分別接受NASCA和AG治療。結(jié)果顯著，NASCA組和AG組的ORR分別為53.6%和15%。兩組中位PFS分別為9.17個(gè)月和6.3個(gè)月，兩組的中位OS分別為15.57個(gè)月和8.63個(gè)月。NASCA組的肝毒性和腹瀉更加常見。除肝毒性和腹瀉外，兩組的安全性相當(dāng)。

       總的來看，索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、白蛋白紫杉醇以及S-1治療mPDAC數(shù)據(jù)非常亮眼，與標(biāo)準(zhǔn)療法AG相比，中位無進(jìn)展生存期由6.3個(gè)月延長至9.17個(gè)月。更值得驚喜的是，中位總生存期由8.63個(gè)月接近翻倍至15.57個(gè)月?？紤]到可控的安全性，索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、白蛋白紫杉醇以及S-1有望成為一線胰腺癌的BIC藥物。

       （2）益普生：2024年2月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊立替康脂質(zhì)體與奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合（NALIRIFOX方案），用于一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。該批準(zhǔn)主要基于NAPOLI 3 研究。研究納入770名患者，分別接受NALIRIFOX方案和AG方案的治療。NALIFIROX組的中位OS為11.1個(gè)月，而Gem + NabP組的中位OS為9.2個(gè)月（HR=0.84，P=0.04）。PFS顯著改善（7.4mvs. 5.6m；HR=0.70；P=0.0001）。

       總的來看，在一線治療mPDAC患者中，與Gem+NabP相比，NALIRIFOX在OS和PFS方面表現(xiàn)出有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。NALIRIFOX的安全性與Gem+NabP組的安全性一致，總體上是可控的。隨著FDA批準(zhǔn)NALIRIFOX方案用于一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，預(yù)計(jì)未來一線標(biāo)準(zhǔn)療法有望得以改變。

       （3）康諾亞/樂普生物/阿斯利康：CMG901 是康諾亞/樂普生物/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的一款 Claudin 18.2 ADC，用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或進(jìn)展的實(shí)體瘤，特別是用于治療胃癌及胰腺癌。

       2024年1月23日，阿斯利康在clinicaltrials.gov更新臨床II期 (NCT06219941)方案，探索CMG901/AZD0901單藥在Cldn18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多2L治療），以及聯(lián)用化療在1L胰腺癌中的安全性、耐受性、有效性、PK和免疫原性的臨床II期，預(yù)計(jì)2025年3月初步完成，主要終點(diǎn)為安全性和ORR。

       Claudin18.2靶向藥在胃癌領(lǐng)域正大放異彩?？紤]到Claudin 18.2在胰腺癌中表達(dá)高達(dá)50%，有望成為晚期胰腺癌重要的可干預(yù)靶點(diǎn)。阿斯利康于2023年以近12億美元引進(jìn)CMG901，將目光投向胃癌及胰腺癌這兩大市場。信達(dá)生物的IBI389（抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體）和IBI343（抗Claudin18.2抗體藥物偶聯(lián)物）在ASCO的優(yōu)異數(shù)據(jù)，更是為這一潛力靶點(diǎn)增添了信心。

       （4）樂普生物：MRG004A是樂普生物旗下一種新型靶向組織因子的運(yùn)用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)行偶聯(lián)的特異性抗體藥物偶聯(lián)物（TF ADC）。2023年12月14日，樂普生物宣布MRG004A用于治療胰腺癌適應(yīng)癥獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格認(rèn)定。MRG004A目前處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段。

       在2024ASCO上，樂普生物披露MRG004A治療末線胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)，在2.0mg/kg劑量組的12名既往已接受中位3線治療的可評(píng)估PC患者中，有4例部分緩解及6例病情穩(wěn)定，客觀緩解率為33.3%(4/12)，疾病控制率為83.3%(10/12)。其中，5名患者為TF高表達(dá)（TF≥50%）且先前已接受2線或以下治療的亞組中，4名患者達(dá)到PR，1名患者達(dá)到SD。TF高表達(dá)的ORR為80%(4/5)，DCR為100%(5/5)。

       小 結(jié)

       胰腺癌被成為“癌癥之王“，究其原因，在于發(fā)病率高，治療率低，死亡率高，亟待新藥上市，為晚期胰腺癌病人帶來生的希望。

       隨著2024年FDA批準(zhǔn)NALIRIFOX方案的上市，將總生存期由9個(gè)月提升至11個(gè)月，延長了近2個(gè)月的總生存期。

       聚焦國內(nèi)，和黃醫(yī)藥、信達(dá)生物、康諾亞、樂普生物等企業(yè)已深耕胰腺癌適應(yīng)癥，期待早日突圍“癌癥之王”。