信達(dá)生物：創(chuàng)新型抗CLDN18.2 ADC（IBI343）在晚期胃或胃食管交界處腺癌最新研究數(shù)據(jù)

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來(lái)源：藥渡網(wǎng)

2024-07-03

2024年7月2日，信達(dá)生物宣布，在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤大會(huì)（ESMO GI）口頭報(bào)告創(chuàng)新型抗緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2）抗體-依喜替康偶聯(lián)物（ADC） IBI343治療晚期胃或胃食管交界處腺癌(G/GEJ AC)的最新I期研究數(shù)據(jù)。該結(jié)果展示出IBI343在CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者中出色的療效和良好的安全性。

2024年7月2日，信達(dá)生物宣布，在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤大會(huì)（ESMO GI）口頭報(bào)告創(chuàng)新型抗緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2）抗體-依喜替康偶聯(lián)物（ADC） IBI343治療晚期胃或胃食管交界處腺癌(G/GEJ AC)的最新I期研究數(shù)據(jù)。該結(jié)果展示出IBI343在CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者中出色的療效和良好的安全性。

胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2022年GLOBOCAN^[1]統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示胃癌發(fā)病率及死亡率均高居所有惡性腫瘤的第五位。2022 年全球約有近 97萬(wàn)新發(fā)病例，66萬(wàn)死亡病例。中國(guó)胃癌每年新發(fā)病例35.9萬(wàn)例，死亡病例近26.0萬(wàn)例，分別占全球胃癌新發(fā)病例和死亡病例總數(shù)的37.0%和39.4%，存在極大的未滿(mǎn)足臨床需求。

本次報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)在中國(guó)及澳大利亞開(kāi)展的I期研究，結(jié)果如下：

·在CLDN18.2高表達(dá)的（定義為≥75%腫瘤細(xì)胞中CLDN18.2染色強(qiáng)度≥2+）的受試者中6mg/kg劑量組（N=30），客觀(guān)緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為36.7%和93.3%。在8mg/kg 劑量組（N=17），ORR達(dá)47.1%，DCR為88.2%。

·中位隨訪(fǎng)7.2個(gè)月，6mg/kg劑量組CLDN18.2高表達(dá)患者中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)達(dá)6.8個(gè)月。

·大部分治療期間不良事件（TEAE）為1-2級(jí)，6mg/kg劑量組受試者僅有31.6%比例發(fā)生3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）。3級(jí)以上消化道反應(yīng)極低（＜5%），未有間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生。

關(guān)于IBI343（抗CLDN18.2 ADC）>>

IBI343是重組人源抗CLDN18.2 ADC，與表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴(lài)性ADC內(nèi)化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過(guò)質(zhì)膜擴(kuò)散到達(dá)并殺死相鄰的腫瘤細(xì)胞，因此IBI343也具有旁觀(guān)者效應(yīng)（bystander effect）。

作為創(chuàng)新型TOPO1i型ADC，IBI343在臨床I期研究中展現(xiàn)出可控的安全性和令人鼓舞的療效性信號(hào)，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤種上探索IBI343的治療潛力。2024年5月，IBI343被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品評(píng)審中心（CDE）納入突破性治療藥物（BTD）品種名單，用于至少接受過(guò)二種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期胃/胃食管交界處腺癌。

IBI343用于該適應(yīng)癥的多中心臨床三期正在籌備中。2024年6月，IBI343同時(shí)獲得美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道資格（FTD），擬定適應(yīng)癥為至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌。

關(guān)于胃/胃食管交界處腺癌>>

胃癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是全球范圍內(nèi)因癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因之一。轉(zhuǎn)移性胃癌患者5年生存率不足 5%^[2]。中國(guó)、日本等是胃癌高發(fā)區(qū)^[3]。目前，氟嘧啶和鉑類(lèi)聯(lián)合治療的化療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。系統(tǒng)性治療對(duì)晚期胃癌的療效有限，尤其對(duì)于三線(xiàn)及以上胃癌患者的預(yù)后通常較差，可選的治療手段少，預(yù)期生存較短，中位生存期約半年^[4]。

緊密連接分子家族成員 Claudin 是上皮緊密連接的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能組分，其中緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2）通常埋藏在胃粘膜中，但惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞和腫瘤細(xì)胞表面 CLDN18.2 表位的暴露^[5]。CLDN18.2 在胃癌患者中表達(dá)率達(dá) 80%。

悉尼圣文森特醫(yī)院Kinghorn 癌癥中心，早期臨床研究轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人Dr Jia (Jenny) Liu表示：“IBI343為新一代Fc沉默的抗CLDN18.2 ADC，在晚期胃或胃食管交界處腺癌CLDN18.2中高表達(dá)受試者中，觀(guān)察到令人鼓舞的臨床獲益。此外，I期研究觀(guān)察到的消化道毒性低于同靶點(diǎn)藥物，且未觀(guān)察到間質(zhì)性肺病的發(fā)生。非常期待IBI343對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的III期研究結(jié)果。”

除胃癌外，IBI343還在胰腺癌等實(shí)體瘤上探索治療潛力。六月初，IBI343治療胰腺癌的臨床I期研究數(shù)據(jù)于2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道，展現(xiàn)出可控的安全性和出色的療效。

參考文獻(xiàn)：

1.Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

2.Lasithiotakis K, Antoniou SA, Antoniou GA, Kaklamanos I, Zoras O. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. a systematic review and meta-analysis. Anticancer Res. May 2014;34(5):2079-85

3.Xu B, Wang JM. Epidemiological study of gastric cancer[J]. Chin J Cancer Prev Treat, 2006,13(1): 81-87.

4.Chan WL, Lam KO, So TH, et al. Third-line systemic treatment in advanced/metastatic gastric cancer: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919859990.

5. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.

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