2024年下半年，醫(yī)藥行業(yè)眾多公司正在研發(fā)針對多種疾病的創(chuàng)新藥物，這些藥物有望帶來治療上的重大突破。在眾多備受矚目的試驗中，BioPharma Dive選出10項極具潛力的臨床試驗，這些試驗橫跨肥胖、精神疾病、腫瘤及免疫等多個研究領(lǐng)域，預示著全新治療技術(shù)的崛起，為患者帶來前所未有的希望與突破。

       由于數(shù)十億美元的潛在利潤懸而未決，減肥藥研究領(lǐng)域的領(lǐng)導者不能自滿。諾和諾德和禮來則不然，因為它們都在大舉投資于新藥和藥物組合，以鞏固自己的主導地位。其中諾和諾德的CagriSema試驗將于今年晚些時候公布3期結(jié)果。

       這種每周一次的注射結(jié)合了諾和諾德的減肥藥Wegovy的活性成分和一種所謂的Amylin（胰淀素）類似物。公司希望這種組合能帶來比單獨使用Wegovy更有效的減肥效果。

       這一假設(shè)將在兩項名為“REDEFINE 1”和“REDEFINE 2”的大型試驗中得到驗證，這兩項試驗分別對肥胖人群和患有或不患有糖尿病的人群進行評估。

       REDEFINE 1隨機選擇3400名非糖尿病肥胖患者接受CagriSema或安慰劑，并測量68周內(nèi)的總體重減輕情況，以及體重減輕至少5%的人的比例。“REDEFINE 2”包括1200名參與者，目標相同。

       在早期的一項試驗中，CagriSema幫助研究參與者在20周內(nèi)減輕了17%的體重，與Wegovy在68周的研究中所減輕的體重大致相同。諾和諾德將在更長時間的REDEFINE試驗中尋求更好的結(jié)果。禮來公司的Zepbound設(shè)定了約21%的減肥基準。

       安進并不以代謝性疾病研究而聞名。但它加入減肥藥的競爭讓投資者興奮不已。今年5月，該公司表示，它正在開發(fā)的一種實驗性減肥藥似乎值得進入后期試驗。隨后，該公司股價迅速反彈，市值增加了數(shù)十億美元。目前股價接近歷史高點。

       該公司的興趣集中在一種注射療法上，該公司將其命名為maridebart cafraglutide或MariTide。和禮來公司的Zepbound一樣，它對兩種腸道激素GLP-1和GIP起作用。但MariTide并沒有像Zepbound那樣刺激GIP，而是阻斷了它。該公司還聲稱，MariTide的效果可以持續(xù)更長時間，只需每月注射一次，而不是每周注射一次。

       在一期試驗中，使用MariTide的最高劑量的受試者在85天后體重減輕了15%，這給了安進希望，它可以達到或超過Zepbound和Wegovy在更長時間的試驗中取得的結(jié)果。

       該公司5月份的公告表明可能會這樣做。安進高管表示，在對中期第二階段結(jié)果進行內(nèi)部評估后，安進對MariTide的“獨特形象”“充滿信心”。由于副作用而中斷研究是減肥藥一直存在的問題，但也“不算是問題”。但安進沒有披露細節(jié)，這加大了外界對全面研究數(shù)據(jù)的預期，預計將在今年年底前公布。

       即使試驗成功，安進要在目前由諾和禮來主導的市場上競爭，還有很長的路要走。MariTide可能需要進行為期一年多的三期試驗，以及一項更長的結(jié)果研究，以衡量它是否能保護心臟健康。諾和諾德已經(jīng)完成了使其能夠為一些患有肥胖癥和心臟病的人獲得醫(yī)療保險的試驗。禮來可能很快也會效仿。

       針對一種名為TL1A的調(diào)節(jié)蛋白的抗體一直是主要制藥商的追求，因為這些藥物被視為治療炎癥的新方法。

       去年4月，默沙東斥資近110億美元收購Prometheus Biosciences的主要原因源于一種TL1A阻滯劑，這也是羅氏緊隨其后以71億美元收購Telavant的原因。這兩筆交易都是在被收購公司各自的藥物在二期試驗中證明它們可以緩解難以治療的炎癥性腸病病例之后進行的。數(shù)據(jù)表明，它們可能比現(xiàn)有的治療方法更有效、更持久。

       盡管梯瓦主要以仿制藥聞名，但該公司正在尋求品牌藥的銷售增長，并將TL1A阻滯劑作為這些計劃的核心。梯瓦曾斷言，自己的前景可能優(yōu)于其他公司，并得到了賽諾菲的支持。去年10月，賽諾菲向梯瓦支付了5億美元的股權(quán)。該公司首席執(zhí)行官Paul Hudson表示，這種藥物“可能成為嚴重胃腸道疾病患者的首選藥物”。

       該聲明將在今年晚些時候接受檢驗，屆時梯瓦預計將公布炎癥性腸病2期試驗的數(shù)據(jù)。該研究與Prometheus和Telavant的試驗類似，這兩項試驗均檢測了TL1A治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的患者。

       除了揭示梯瓦的藥物在比較中的表現(xiàn)之外，研究結(jié)果將對艾伯維和Spyre Therapeutics產(chǎn)生影響，這兩家公司都擁有臨床前TL1A抑制劑。

       艾伯維將近90億美元的賭注押在Cerevel Therapeutics的一種實驗性藥物上，該藥物有望成為一種新的、利潤豐厚的精神分裂癥治療藥物。兩項臨床試驗將在今年年底前得出結(jié)果，這將決定這場賭博艾伯維是否處于有利地位。

       安慰劑對照試驗招募了大約750名參與者，并正在測試三種劑量的Cerevel藥物，名為emraclidine。這兩項研究的主要目的是確定這種藥物是否能在6周內(nèi)迅速緩解與精神分裂癥有關(guān)的癥狀。這包括如興奮和幻覺等“陽性”癥狀，以及“陰性”癥狀，如情緒退縮。據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫，初步數(shù)據(jù)可能會在11月公布。

       艾伯維需要Cerevel的積極結(jié)果才能在與BMS的競爭中保持競爭力，BMS最近斥資140億美元獲得Karuna Therapeutics開發(fā)的一種類似療法的控制權(quán)。Emraclidine和Karuna的療法，被稱為KarXT，不同于傳統(tǒng)的抗精神病藥物。它們作用于特定的“毒蕈堿受體”，這是一類參與釋放一種對大腦功能至關(guān)重要的化學物質(zhì)的蛋白質(zhì)。

       不過，BMS明顯領(lǐng)先于艾伯維和Cerevel。KarXT已經(jīng)在兩個大型的后期試驗中取得了成功，目前正在接受FDA的審查，預計將于9月底做出判決。據(jù)預測，KarXT將獲得批準并最終產(chǎn)生數(shù)十億美元的年銷售額，因為相當大比例的精神分裂癥患者目前沒有得到充分的治療。

       默沙東的癌癥免疫療法Keytruda是制藥行業(yè)最賺錢的產(chǎn)品之一。自2014年首次亮相以來，該藥已獲得40項批準，去年成為世界最暢銷的藥物，全球銷售額達到250億美元。因此，當一家名為Summit Therapeutics的小型生物技術(shù)公司在5月份宣布，它正在開發(fā)的一種藥物在一對一試驗中“決定性地”優(yōu)于Keytruda時，人們感到震驚。

       這種名為ivonescimab的藥物是由康方生物發(fā)現(xiàn)的，并于2022年部分授權(quán)給Summit。與Keytruda阻斷免疫抑制蛋白PD-1不同，ivonescimab抑制PD-1和另一個靶點VEGF，VEGF與腫瘤生長有關(guān)。Summit和康方生物正在對該藥物在三項非小細胞肺癌中的療效進行三期研究，其中兩項研究將該藥物與Keytruda進行對照。

       HARMONi-2是第一個揭示結(jié)果的研究。據(jù)該公司稱，一項中期分析表明，與單獨使用Keytruda相比，ivonescimab治療可導致“具有統(tǒng)計學意義和臨床意義”的腫瘤進展減速。

       然而，正如Leerink Partners的分析師Daina Graybosch在5月份所寫的那樣，該研究僅在中國進行，因此“不太可能”足以支持全球批準。該研究沒有測試ivonescimab對Keytruda聯(lián)合化療的療效，而Keytruda聯(lián)合化療目前是治療非小細胞肺癌的標準療法。Summit也沒有透露具體細節(jié)，使得關(guān)于藥物療效的關(guān)鍵信息不明確。

       Summit表示，這些細節(jié)將在今年晚些時候的一次醫(yī)學會議上公布。雖然研究結(jié)果不能證明ivonescimab是否對Keytruda構(gòu)成威脅，但它們將顯示研究中每個亞組的“相對貢獻”，這對評估藥物的療效和競爭地位具有重要意義。

       它們還可以幫助投資者更好地估計ivonescimab在HARMONi-3研究中的成功幾率。HARMONi-3是一項跨國試驗，測試Summit的藥物和化療與Keytruda聯(lián)合化療藥物的療效。據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫，該試驗的結(jié)果預計將于2027年公布。

       渤健公司在免疫學領(lǐng)域的探索已經(jīng)持續(xù)了五年。但自從任命Chris Viehbacher擔任首席執(zhí)行官以來，這項使命得到了加強。他曾表示要重新定義這家歷來專注于神經(jīng)學的公司。

       Viehbacher指出，渤健在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域(一種身體錯誤地攻擊神經(jīng)的自身免疫性疾病)的表現(xiàn)，是這種轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)。公司已經(jīng)開始加大投資力度，最近斥資11.5億美元收購了免疫學初創(chuàng)公司Hi-Bio。

       在短期內(nèi)，該公司有機會證明其在狼瘡方面的優(yōu)勢，狼瘡是一種眾所周知的難以治療的免疫疾病。

       一種名為dapirolizumab pegol的藥物的三期試驗結(jié)果預計很快就會出來，如果結(jié)果是積極的，可能會給渤健帶來急需的勝利。其與優(yōu)時比共同開發(fā)了這種針對免疫細胞蛋白CD40L的藥物，如果該藥物進入市場，雙方將共同銷售。

       該試驗的重點是最常見和最嚴重的狼瘡類型。它招募了300多名患有中度至重度狼瘡的患者，并在48周后測試渤健的藥物是否能在臨床醫(yī)生用于評估狼瘡治療效果的標準上產(chǎn)生反應。

       投資銀行Baird的分析師認為，這項研究成功的可能性并不是特別高，他們在1月份給客戶的一份報告中強調(diào)了GSK的Benlysta設(shè)定的基準。不過，他們寫道：“我們認為該計劃并未獲得投資者的太多信任，一些令人信服的數(shù)據(jù)可能會為股市帶來大幅上漲。”

       渤健還在幾項后期研究中測試另一種狼瘡療法litifilimab。

       Neumora Therapeutics的成立是為了解決使神經(jīng)科學成為藥物開發(fā)中比較困難的領(lǐng)域之一的問題。自2019年底成立以來，這家生物技術(shù)公司的理念贏得了大量支持，其重點是開發(fā)更精確的治療方法，并設(shè)計更好的試驗來證明它們的有效性。在去年完成行業(yè)規(guī)模最大的首次公開募股之前，該公司獲得了超過6億美元的私人融資。

       Neumora最先進的治療藥物是一種名為navacapant的抑郁癥藥物，它可以抑制KORs，即kappa阿片受體。這些所謂的KOR拮抗劑被視為一種治療抑郁癥的新方法，并因此引起了極大的關(guān)注。強生和Cerlevel正在開發(fā)自己的版本。

       在第四季度的某個時候，Neumora預計將獲得navacapant在抑郁癥中的三個3期研究中的第一個研究結(jié)果。這將是對該藥潛力的一次重大考驗，不過，如果數(shù)據(jù)不能完全達到華爾街和一些醫(yī)生的高期望，另外兩項研究可能會給Neumora一些喘息的空間。

       據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，到那時，分析師們可能會有一個對比點，因為對強生新藥的后期研究將于9月份公布數(shù)據(jù)。然而，Neumora聲稱其藥物對KOR的選擇性比aticapant更強。

       去年，大量制藥和生物技術(shù)公司投資于自身免疫性疾病的細胞療法，目的是復制學術(shù)研究，這表明這種治療方法可能能夠使幾種炎癥性疾病獲得其他藥物無法達到的持久緩解。

       制藥商也在研究具有類似目標的雙靶向抗體藥物。羅氏的一種名為mosunetuzumab的藥物可能是第一個提供早期臨床數(shù)據(jù)的藥物。

       Mosunetuzumab被批準用于治療淋巴瘤，其名稱為Lunsumio。像其他針對CD20和CD3蛋白的T細胞接合物一樣，它也會清除大量產(chǎn)生保護性抗體的B細胞，這些抗體與許多自身免疫性疾病有關(guān)。多種B細胞消耗療法被用于治療炎癥，狼瘡和其他炎癥的細胞療法的早期測試已經(jīng)將消除B細胞與無藥物緩解聯(lián)系起來。

       支持者認為，T細胞接合劑可能是一種方便、更安全、更容易制造的細胞療法替代品。但目前尚不清楚它們的效果如何，也不清楚它們是否能像細胞療法那樣徹底消滅B細胞。

       羅氏公司的試驗結(jié)果——在最常見的狼瘡患者身上測試mosunetuzumab的一期研究——可以說明問題。據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫，這項研究已經(jīng)進行了兩年，預計將于今年9月完成。到那時，其他多種T細胞接合物，包括那些針對不同蛋白質(zhì)的，可能已經(jīng)進入或接近人體試驗。羅氏有一種代號為RO7507062的藥物，已經(jīng)在早期測試中。

       被稱為CETP抑制劑的藥物——曾經(jīng)被認為是心臟醫(yī)學的可能突破——如今大多已被打入冷宮。

       這些藥物是一個賭注，即提高高密度脂蛋白(HDL)可能比降低與心臟問題相關(guān)的“壞”膽固醇水平更有效。但許多候選藥物都失敗了，在某些情況下，還導致了嚴重的副作用。輝瑞、羅氏和禮來等制藥公司因此放棄了研究。

       然而，有一種CETP抑制劑有機會至少在一定程度上改寫這種說法。這種藥物名為obicetrapib，由生物技術(shù)公司NewAmsterdam Pharma開發(fā)，該公司于2020年從安進獲得了這種藥物的許可。安進在2015年收購obicetrapib的原始制造商Dezima后不久就暫停了obicetrapib的開發(fā)。但由Dezima的一些前創(chuàng)始人發(fā)起的NewAmsterdam重新開始了測試，他們相信這種分子可能比之前的其他分子更有效、更安全。

       早期和中期的研究表明，除了提高高密度脂蛋白外，obicetrapib還能降低“壞”膽固醇和其他與心臟問題相關(guān)的標志物，而沒有在其他類似藥物的測試中觀察到的一些安全性問題。不過，三個正在進行的第三階段試驗將提供更清晰的圖景。其中一家公司應該會在第三季度產(chǎn)生結(jié)果，而另一家預計將在第三季度之后不久產(chǎn)生結(jié)果。

       CETP藥物的曲折歷史，以及現(xiàn)有的一系列降低膽固醇的藥物，讓投資者對NewAmsterdam的計劃持懷疑態(tài)度。盡管如此，多位分析師預測obicetrapib會取得成功，他們認為，作為一種每日服用的藥丸，在其他療法的基礎(chǔ)上，obicetrapib可能會產(chǎn)生數(shù)十億美元的年銷售額。

       自去年新冠病毒疫苗的銷量開始下滑以來，Moderna一直在尋找下一個暢銷產(chǎn)品。這個機會可能會在2024年底實現(xiàn)，屆時該公司可能會首次看到一項關(guān)鍵研究，測試一種名為巨細胞病毒的病毒疫苗。

       巨細胞病毒(CMV)沒有疫苗。但它是世界上最常見的先天性感染，盡管對大多數(shù)人來說不會引起癥狀，但對免疫系統(tǒng)較弱的人來說，它會導致嚴重的健康問題?；加羞@種疾病的嬰兒可能會有各種各樣的問題，比如聽力損失或發(fā)育遲緩。

       對該病毒的認識歷來很低。孕婦通常不接受巨細胞病毒檢測，新生兒也不接受巨細胞病毒篩查，因為缺乏預防或治療感染的選擇。然而，這種情況可能正在改變，抗病毒藥物valacyclovir在多項研究中顯示出前景。有幾種疫苗正在臨床開發(fā)中，他們以Moderna為先導，如果成功，將進一步引起人們對這種疾病的關(guān)注。分析師認為，這款產(chǎn)品的成功也將開啟它的潛力，最終可能創(chuàng)造逾30億美元的最高年銷售額。

       “這將需要大量的教育，”Evercore ISI分析師Cory Kasimov寫道，“但我們看到了巨大的長期潛力。

       編者按：

       這些創(chuàng)新藥物的研發(fā)不僅體現(xiàn)了醫(yī)藥行業(yè)的不斷進步，也為患者帶來了更多的治療選擇和希望。隨著這些藥物的逐步進入臨床試驗階段，我們期待它們能為醫(yī)學界帶來新的突破和進步。