疾病控制率近90%，RMC-6236能否實(shí)現(xiàn)對(duì)KRAS的“通殺”？

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作者：四月的雨來源：藥渡

2024-07-24

KRAS靶點(diǎn)在癌癥領(lǐng)域可謂是“大名鼎鼎”，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有腫瘤中，RAS突變導(dǎo)致的腫瘤約占30%，而其中KRAS突變的比例高達(dá)85%，KRAS故被稱為“靶點(diǎn)之王”。

摘要:從“臭名昭著”到爭(zhēng)相布局

但KRAS一度是“不可成藥”靶點(diǎn)，直至2021年安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲批，才徹底撕碎KRAS“不可成藥”的標(biāo)簽，如今KRAS靶點(diǎn)已成為眾多企業(yè)爭(zhēng)相布局的寵兒。

但是由于KRAS G12C抑制劑只能針對(duì)該種突變的癌癥患者，對(duì)于其他突變或者野生型的患者并不適用，那么能否有一款藥物能否對(duì)所有KRAS進(jìn)行“通殺”呢？

由Revolution Medicines所研發(fā)的RMC-6236即有可能實(shí)現(xiàn)該壯舉。

近日由Revolution所研發(fā)的RMC-6236完成臨床1期試驗(yàn)并公布臨床結(jié)果，結(jié)果顯示，RMC-6236可延長(zhǎng)KRAS G12X突變患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)8.1個(gè)月，疾病控制率（DCR）更是高達(dá)近90%。

RMC-6236疾病控制率近90%，即將進(jìn)入臨床3期階段

RMC-6236是由Revolution研發(fā)的一種首創(chuàng)的、針對(duì)多種RAS突變和野生型RAS的三復(fù)合物抑制劑，它與細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白親環(huán)蛋白A結(jié)合，產(chǎn)生抑制性二元復(fù)合物，該復(fù)合物再與活性GTP結(jié)合的RAS來形成三元復(fù)合物，并通過破壞與效應(yīng)物的相互作用來抑制RAS信號(hào)傳導(dǎo)。

臨床數(shù)據(jù)顯示，RMC-6236作為治療PDAC的二線藥物時(shí)，帶有KRAS G12X以及任何RAS突變患者的中位PFS分別達(dá)到8.1以及7.6個(gè)月，而目前大多數(shù)藥物的基準(zhǔn)中位數(shù)僅為2.0-3.5個(gè)月。

圖1 RMC-6236作為二線藥物治療PDAC時(shí)PES數(shù)據(jù)

（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

當(dāng)RMC-6236作為KRAS G12X患者三線以上治療藥物時(shí)，患者的中位PFS為4.2個(gè)月，過往試驗(yàn)中，此基準(zhǔn)中位數(shù)僅為僅為1.9個(gè)月。

圖2 RMC-6236作為三線以上藥物治療PDAC時(shí)PES數(shù)據(jù)

（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

在接受RMC-6236治療14周以上的PDAC患者中，帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的客觀緩解率（ORR）分別為20%以及21%，疾病控制率（DCR）分別為87%以及88%，而在過往試驗(yàn)中，PDAC患者的ORR基準(zhǔn)中位數(shù)僅為9%。

在接受RMC-6236治療20周以上的PDAC患者中，帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的客觀緩解率（ORR）分別為27%以及26%，在過往試驗(yàn)中，PDAC患者的ORR基準(zhǔn)中位數(shù)同樣僅為9%。

圖3 RMC-6236治療PDAC患者療效

（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

除此以外，在接受RMC-6236治療帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的中位總生存期（OS）尚未達(dá)到目標(biāo)，在過往試驗(yàn)中，PDAC患者的OS基準(zhǔn)中位數(shù)為6.1-6.9個(gè)月。

圖4 RMC-6236治療PDAC患者療效

（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

RMC-6236的臨床3期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2024年下半年啟動(dòng)，2026年H1將會(huì)有PFS的結(jié)果，2027年H1將有OS的結(jié)果。

圖5 RMC-6236臨床3期試驗(yàn)計(jì)劃

（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

由臨床1期數(shù)據(jù)可以看出，在治療PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客觀緩解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）數(shù)據(jù)皆遠(yuǎn)高于過往同類試驗(yàn)的基準(zhǔn)中位數(shù)，尤其是DCR更是高達(dá)近90%。

除RMC-6236外，當(dāng)今全球在研泛KRAS抑制劑狀況如何？

全球泛KRAS抑制劑在研盤點(diǎn)

泛KRAS抑制劑的研發(fā)目前尚處于早期階段，當(dāng)前全球在研的泛KRAS抑制劑共有多款，但是均處于臨床前或早期臨床階段，下表1為部分在研管線。

表1 全球針對(duì)多個(gè)KRAS突變的泛KRAS抑制劑在研管線

1、全球首款KRASmulti抑制劑---JAB-23400

JAB-23400是由加科思所研發(fā)的一款口服KRAS抑制劑，在體內(nèi)和體外均具有較好的抗癌效果。JAB-23400能夠同時(shí)抑制KRAS 激活與非激活狀態(tài)，同時(shí)對(duì)HRAS、NRAS無抑制作用。臨床前數(shù)據(jù)顯示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突變的體內(nèi)藥效模型中觀察到腫瘤消退，與西妥昔單抗聯(lián)用療效明顯，腫瘤縮小趨勢(shì)優(yōu)于單獨(dú)療法。

2、YL-17231

YL-17231為KRAS突變型口服小分子藥物，能與KRAS的switch II區(qū)結(jié)合。前期研究發(fā)現(xiàn)，YL-17231對(duì)KRAS突變體有很好的抑制作用，尤其是對(duì)KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。

3、mRNA-5671

由Moderna開發(fā)的mRNA-5671能在體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗原，引導(dǎo)T細(xì)胞尋找并攻擊表達(dá)4種關(guān)鍵KRAS突變體G12C、G12D、G12V和G13D的細(xì)胞。

4、BI-2865

由勃林格殷格翰與MSKCC合作開發(fā)的BI-2865作為泛KRAS抑制劑，能阻斷G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16種KRAS突變蛋白，可有效阻斷肺癌、結(jié)腸癌以及胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

KRAS基因突變高發(fā)且有多種亞型，例如在胰腺癌中，KRAS突變占比高達(dá) 90%，而在KRAS突變中G12D突變占比最高，約39.71%，G12V和G12R突變占比分別為31.68%及17.77%。為了應(yīng)對(duì)KRAS基因的多種突變類型，開發(fā)泛KRAS抑制劑將成為有力的應(yīng)對(duì)手段之一。

除此以外，泛KRAS抑制劑又有哪些其余優(yōu)勢(shì)？KRAS抑制劑作為曾經(jīng)的“不可成藥”靶點(diǎn)，又有哪些研發(fā)難點(diǎn)？

泛KRAS抑制劑優(yōu)勢(shì)及研發(fā)難點(diǎn)

KRAS是最常突變的致癌基因，30%的癌癥患者都存在KRAS基因的突變。然而KRAS基因雖然是最常見的致癌基因，但是在研發(fā)的道路上卻困難重重，全球科學(xué)家歷經(jīng)近四十年的研究才終于攻破KRAS的大門。2021年，安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲FDA加速批準(zhǔn)，至此才標(biāo)志著KRAS“不可成藥”的標(biāo)簽被徹底擊碎。

那么相比于目前已獲批的Lumakras等藥物，泛KRAS抑制劑具有哪些優(yōu)勢(shì)？

（1）泛KRAS抑制劑可以治療患者群體更為廣泛，尤其是不能從已獲批KRAS抑制劑獲益的患者；

（2）泛KRAS抑制劑更利于治療攜帶多種KRAS突變體的患者，并且有利于克服耐藥性的產(chǎn)生。

很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，KRAS都被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點(diǎn)，而KRAS靶點(diǎn)被認(rèn)為是不可成藥的原因主要有一下三大因素：

（1）由于突變的KRAS與正常的KRAS具有高度同源性，因此很難設(shè)計(jì)出具有高度選擇性的KRAS抑制劑；

（2）KRAS蛋白對(duì)GTP的親和力非常強(qiáng)，且細(xì)胞內(nèi)的GTP濃度高，這使得GTP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的開發(fā)變可行性不高；

（3）KRAS蛋白的結(jié)構(gòu)中，KRAS蛋白呈光滑的球形結(jié)構(gòu)，缺乏藥物結(jié)合位點(diǎn)，存在“不可成藥”特性。

雖然KRAS抑制劑的開發(fā)困難重重，但是KRAS抑制劑的市場(chǎng)前景廣闊，根據(jù)DelveInsight的分析，KRAS抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模到2032年可達(dá)到百億美元。

小結(jié)

RAS是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三種亞型。RAS突變引發(fā)的癌癥約占人類癌癥的30%，其中KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的85%，因此，KRAS也被譽(yù)為癌癥治療的“靶點(diǎn)之王”。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，KRAS先是撕碎“不可成藥”標(biāo)簽，如今RMC-6236臨床1期數(shù)據(jù)優(yōu)異，在泛KRAS抑制劑的方向上也不斷前進(jìn)，期待全球首款泛KRAS抑制劑的獲批。

參考文獻(xiàn)

[1]https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a

[2]天風(fēng)證券、光大證券研報(bào)

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