NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細(xì)胞通過(guò)激活和抑制其表面與環(huán)境（包括靶細(xì)胞）相互作用的受體來(lái)調(diào)節(jié)其活性。這種平衡使NK細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死異常細(xì)胞，同時(shí)抑制對(duì)正常組織的細(xì)胞毒性反應(yīng)，從而提供一組免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)防御癌癥和病毒感染的細(xì)胞。

       在過(guò)去的十年里，細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出巨大的前景，在各種B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病中也得到了許多研究。

       近日，生物科技公司Artiva Biotherapeutics（Nasdaq：ARTV）宣布了首次公開(kāi)募股定價(jià)。Artiva致力于為患有毀滅性自身免疫性疾病和癌癥的患者開(kāi)發(fā)有效、安全、可及的細(xì)胞療法。所有普通股股份均由Artiva發(fā)行。在扣除承銷(xiāo)折扣和傭金以及Artiva應(yīng)付的估計(jì)發(fā)行費(fèi)用之前，Artiva從此次發(fā)行中獲得的總收益預(yù)計(jì)約為1.67億美元。

       免疫系統(tǒng)的一大重要角色就是攻擊病原體，但知道何時(shí)退出攻擊狀態(tài)也尤為重要。如果免疫細(xì)胞將人體自身組織視為威脅，它們就會(huì)攻擊正常的細(xì)胞從而造成傷害。自身免疫性疾病的特征是免疫耐受喪失、高度慢性、高發(fā)病率、高死亡率。

       50多年來(lái)，研究人員一直在嘗試馴服自身免疫性疾?。ɡ?型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥）。大多數(shù)已批準(zhǔn)的療法都抑制的是整個(gè)免疫反應(yīng)，并且傳統(tǒng)的免疫抑制或靶向疾病調(diào)節(jié)療法（DMT）通常需要反復(fù)給藥。這雖然可以在一定程度上緩解癥狀，但會(huì)增加人們感染的風(fēng)險(xiǎn)甚至引發(fā)癌癥。

       免疫學(xué)家一直希望能夠找到恢復(fù)免疫系統(tǒng)忽略體內(nèi)抗原的方法，同時(shí)適當(dāng)?shù)毓裟切┎粚儆隗w內(nèi)的抗原。也有研究人員試圖有選擇性地清除有問(wèn)題的細(xì)胞，或者引入經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的針對(duì)這些細(xì)胞的抑制性免疫細(xì)胞。

       近年來(lái)，新型細(xì)胞療法，包括間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CART）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），已成功應(yīng)用于治療自身免疫性疾病。

       NK細(xì)胞可以自然地與抗體協(xié)同工作，不失為細(xì)胞治療中的新秀?？贵w首先與患病細(xì)胞上的靶標(biāo)結(jié)合，然后通過(guò)細(xì)胞表面受體CD16與NK細(xì)胞結(jié)合，CD16與抗體結(jié)合以產(chǎn)生ADCC（抗體依賴(lài)性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）反應(yīng)。

       與CAR-T細(xì)胞療法和其他細(xì)胞療法中使用的T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞往往更具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兛梢杂米魍N異體療法。也就是說(shuō)，來(lái)自同一個(gè)供體的NK細(xì)胞可以給一個(gè)或多個(gè)患者使用，而不需要進(jìn)行基因編輯或其他基因操作。

       不過(guò)，NK細(xì)胞治療領(lǐng)域最大的技術(shù)挑戰(zhàn)之一是大規(guī)?？蓴U(kuò)展的“工業(yè)化”制造工藝。大規(guī)?？蓴U(kuò)展意味著能夠生產(chǎn)足夠的產(chǎn)品，每年治療數(shù)萬(wàn)名患者，換句話(huà)說(shuō)，需要數(shù)百萬(wàn)億個(gè)NK細(xì)胞。工業(yè)化意味著產(chǎn)品具有良好的特性，具有批次間和供體間一致性，可以高效生產(chǎn)。

       AlloNK®（別稱(chēng)AB-101）是Artiva公司一個(gè)尖端的研發(fā)項(xiàng)目，它是一種同種異體、即用型、非轉(zhuǎn)基因、冷凍保存的NK細(xì)胞治療候選藥物，可以增強(qiáng)單克隆抗體的抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性作用，從而驅(qū)動(dòng)B細(xì)胞耗竭。AlloNK目前正在進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)，適用于患有或不患有狼瘡腎炎的患者。

       AlloNK也在進(jìn)行一項(xiàng)研究者發(fā)起的針對(duì)多種自身免疫適應(yīng)癥的籃子試驗(yàn)（Basket Trial）。此外，研究人員也在評(píng)估將其用于治療非霍奇金淋巴瘤，以及與Affimed的先天細(xì)胞接合劑Acimtamig聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性CD30陽(yáng)性淋巴瘤患者。

圖1. AlloNK療法示意圖（圖源：公開(kāi)資料整理）

       針對(duì)B細(xì)胞導(dǎo)向的自體CAR T細(xì)胞療法的研究表明，狼瘡等自身免疫性疾病中B細(xì)胞的深度耗竭會(huì)導(dǎo)致“免疫重置（immune reset）”和完全持久的反應(yīng)。NK細(xì)胞與抗體結(jié)合的療法則可以克服自體CAR-T療法的諸多固有缺點(diǎn)：

       1. 自體CAR-T需要定制化處理，需要進(jìn)行基因工程，不能實(shí)現(xiàn)“即用”。

       2. 與CAR-T療法相比，NK細(xì)胞療法的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度更低，例如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性更低。

       3. 作為一種非轉(zhuǎn)基因細(xì)胞治療候選藥物，AlloNK沒(méi)有顯示出繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。而在CAR的細(xì)胞療法中卻觀察到了這種風(fēng)險(xiǎn)。

       早在今年2月22日，美國(guó)FDA就授予了AlloNK快速通道資格（Fast Track Designation, FTD），用于聯(lián)合利妥昔單抗或奧比努珠單抗治療狼瘡性腎炎。Artiva之前已獲得FDA對(duì)AlloNK與利妥昔單抗聯(lián)合治療狼瘡性腎炎的新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）的批準(zhǔn)，這標(biāo)志著同種異體即用型NK細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的首次IND批準(zhǔn)。

       Artiva的產(chǎn)品線(xiàn)還包括針對(duì)實(shí)體癌和血液癌的CAR-NK候選藥物。作為通過(guò)與單克隆抗體或NK接合劑結(jié)合靶向NK細(xì)胞的替代方案，可以添加針對(duì)特定靶抗原的嵌合抗原受體（CAR）直接靶向NK細(xì)胞。這需要對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行基因改造來(lái)實(shí)現(xiàn)，此外還可以添加細(xì)胞因子轉(zhuǎn)基因，進(jìn)一步增強(qiáng)這些CAR-NK細(xì)胞的活性和持久性。

圖2. Artiva的細(xì)胞治療管線(xiàn)（圖源：公開(kāi)資料整理）

       Artiva構(gòu)建了一個(gè)完善而強(qiáng)大的工業(yè)化生產(chǎn)平臺(tái)，目前已經(jīng)支持了超過(guò)35個(gè)臨床規(guī)模批次的細(xì)胞生產(chǎn)。這個(gè)平臺(tái)基于預(yù)選的臍帶血、專(zhuān)有的工程飼養(yǎng)細(xì)胞和精心挑選的培養(yǎng)基，實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)勁的細(xì)胞擴(kuò)增，且不會(huì)耗竭。在這些生產(chǎn)批次中，細(xì)胞顯示出批次間和供體間的高度一致性，這對(duì)任何同種異體即用型產(chǎn)品都是必不可少的。

圖3. Artiva的生產(chǎn)平臺(tái)（圖源：公開(kāi)資料整理）

       編者按：

       在自身免疫性疾病療法研發(fā)領(lǐng)域，創(chuàng)新型細(xì)胞療法的理論基礎(chǔ)和臨床經(jīng)驗(yàn)不斷發(fā)展，不斷匯集富有成效的多學(xué)科合作。同時(shí)，科學(xué)研究對(duì)于闡明疾病中功能失調(diào)免疫系統(tǒng)的臨床改善和控制機(jī)制，以及考慮短期毒性和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)都非常重要。像Artiva這樣具有堅(jiān)實(shí)研發(fā)積累和強(qiáng)勁生產(chǎn)能力的創(chuàng)新型公司會(huì)繼續(xù)獲得資本的青睞。

       參考來(lái)源：

       1. NK Cell Therapies: How Artiva Biotherapeutics Leverages Its "Manufacturing First" Approach. April 24, 2024

       2. https://www.artivabio.com/

       3. Greco, Raffaella, et al. "Innovative cellular therapies for autoimmune diseases: expert-based position statement and clinical practice recommendations from the EBMT practice harmonization and guidelines committee." EClinicalMedicine 69 (2024).