TIGIT靶點再次傳來失敗消息，聯(lián)用方案也不例外。8月8日，默沙東公布了III期KeyVibe-008臨床試驗的最新進展，并表示根據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）的建議，將終止KeyVibe-008研究開發(fā)。
KeyVibe-008研究是一項隨機、雙盲、全球性臨床研究，旨在評估針對TIGIT的單克隆抗體vibostolimab聯(lián)合默沙東的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（vibostolimab+K藥，MK-7864a）及含鉑雙藥治療在廣泛期小細胞肺癌中（ES-SCLC）的療效及安全性，對照組選擇的是SCLC當前的標準治療：羅氏的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥治療。
研究的主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS及ORR。結果顯示，在460例ES-SCLC患者中，OS達到了預設的無效性終止標準，研究提前終止。而且在安全性方面，雙免治療相較于單免疫治療，具有更高的不良反應發(fā)生率。
Vibostolimab是默沙東在研的抗TIGIT抗體，通過阻斷TIGIT受體與其配體（CD112 和 CD155）結合來恢復抗腫瘤活性，從而激活有助于破壞腫瘤細胞的T淋巴細胞。此次失敗使TIGIT單抗能否成藥的質疑再次被推上風口浪尖，前有羅氏，后有默沙東等，無不在TIGIT靶點開發(fā)過程中反復經歷失敗。敢問TIGIT靶點路在何方？
默沙東遇挫背后：免疫相關不良反應是隱憂
在TIGIT靶點研發(fā)過程中，默沙東經歷了反復失敗。除了在SCLC適應癥的KeyVibe-008研究外，還有針對非小細胞肺癌（NSCLC）的KeyVibe-002試驗，以及針對黑色素瘤的KeyVibe-010研究。
2023年12月，默沙東宣布了名為KeyVibe-002的II期臨床研究結果，這是一項隨機、部分盲法II期試驗，該試驗設計有兩個主要目標，在接受免疫療法和化療后病情進展的轉移性NSCLC患者中，評估單獨使用K藥+Vibostolimab（MK-7864a）聯(lián)合療法與標準治療多西他賽相比的療效；在盲法評估中，評估將聯(lián)合療法添加到多西他賽中與單獨使用多西他賽相比的療效。
結果顯示，與僅接受多西他賽治療的患者相比，Vibostolimab+帕博利珠單抗雙藥組均未改善中位PFS和中位OS結果；Vibostolimab+K藥+多西他賽組雖然將中位PFS延長了2.4個月，但是這一改善并不具有統(tǒng)計學意義。
此外，默沙東還指出，Vibostolimab+K藥+多西他賽組有4例與治療相關的死亡，而Vbostolimab+K藥和僅使用多西他賽的組各有1例。2023年12月7日，默沙東宣布該II期臨床試驗失敗。
另外今年5月13日，默沙東宣布將終止正在進行的K藥+Vibostolimab對比K藥單藥輔助治療手術切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究，原因為K藥+Vibostolimab組患者的無復發(fā)生存期（RFS）相比K藥單藥組并未顯著延長。與K藥單藥組相比，K藥+Vibostolimab組患者停止所有輔助治療的比例更高，而這主要是由于免疫介導的不良反應（irAE）導致。
從默沙東的經歷可以看出，在TIGIT研發(fā)過程中，免疫相關不良反應應該被重視。
羅氏：黎明初現(xiàn)
羅氏是最早進行TIGIT靶點研發(fā)的公司。自從2002年，基因泰克首次發(fā)現(xiàn)TIGIT靶點以來，羅氏在此領域探索的腳步從未停止。2021年，羅氏的TIGIT單抗tiragolumab與其PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗）的聯(lián)用組合，在關于NSCLC的II期臨床CITYSCAPE中，取得了顯著改善臨床終點指標的結果。由此，TIGIT靶點迎來一波研發(fā)熱潮。
在2021年高光時刻過后，羅氏在TIGIT領域則迎來多次失敗。2022年3月，羅氏宣布，tiragolumab在治療ES-SCLC患者的III期臨床試驗中未達到主要終點。
2022年5月，羅氏宣布III期SKYSCRAPER-01研究未達到PFS終點，SKYSCRAPER-01是一項旨在評價tiragolumab聯(lián)用Tecentriq一線治療PD-L1高表達NSCLC的III期研究。
2024年7月，羅氏公布了tiragolumab+ Tecentriq+化療用于一線治療局部晚期不可切除或轉移性非鱗狀NSCLC的II/III 期SKYSCRAPER-06研究，結果顯示該試驗未達到PFS的主要終點。在意向治療人群中，tiragolumab+Tecentriq+化療在PFS和OS療效方面均低于對照組?；谶@些結果，公司打算終止該試驗。
盡管失敗不斷，羅氏依然看到了初現(xiàn)的曙光。在2023年ASCO會議上，羅氏公布了肝細胞癌 Ib/II期臨床研究MORPHEUS-Liver的結果。該研究評估了tiragolumab+Tecentriq+貝伐珠單抗與對照組（Tecentriq+貝伐珠單抗）在晚期肝細胞癌患者中的療效和安全性。結果顯示，在標準治療組合中增加tiragolumab，可顯著提高ORR和PFS。支持進一步臨床研究開展。系列研究預計在2026年完成。
在今年的ASCO胃腸道腫瘤研討會上，羅氏提交了tiragolumab聯(lián)合療法一線治療食管鱗狀細胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究數(shù)據(jù)。該研究達到了雙重主要終點。截至2022年6月15日，tiragolumab+阿替利珠單抗+化療組的中位PFS為6.2個月，安慰劑組（安慰劑+化療）則為5.4個月（HR =0.56）。Tiragolumab+阿替利珠單抗+化療組經研究者評估的PFS為7.0個月，安慰劑組為5.5個月（HR=0.57）。
tiragolumab在肝癌和ESCC中獲得的積極結果，也算是提振了羅氏以及行業(yè)對TIGIT靶點的信心。
TIGIT靶點作為CTLA-4、PD-1/PD-L1、LGA-3之外，最受矚目的免疫檢查點之一，目前全球有超80個項目同步在研，除了羅氏、默沙東以外，還有多家藥企在推進TIGIT抗體藥物的臨床開發(fā)。目前，全球共4款TIGIT靶向藥物處于III期研究階段，除了默沙東的vibostolimab、羅氏的tiragolumab、還有吉利德/Arcus Biosciences/Taiho Pharmaceutical的Domvanalimab和百濟神州的歐司珀利單抗。
TIGIT從發(fā)現(xiàn)至今已有二十多年的時間，期間尚無一款靶向藥物上市，對于TIGIT靶點來說，適應癥的選擇或許是一個突破方向。
主要參考資料：
1、https://www.fiercebiotech.com/biotech/bms-ditches-tigit-walking-away-200m-bet-agenus-bispecific.
2、Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30.
3、https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-reports-first-quarter-2024-financial-results-and-provides.
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