在基因治療領(lǐng)域，監(jiān)管決策的每一次松動都可能對未來的治療標(biāo)準(zhǔn)和患者的治療方案產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。FDA的CBER主任Peter Marks在批準(zhǔn)Sarepta Therapeutics的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法Elevidys時，采取了相對寬松的尺度。

       這一決定不僅在FDA內(nèi)部引發(fā)了爭議，也為其他公司在開發(fā)和審批新療法時帶來了復(fù)雜的挑戰(zhàn)。隨著時間的推移，這種寬松的審批標(biāo)準(zhǔn)逐漸顯現(xiàn)出其潛在的風(fēng)險和影響，使得監(jiān)管機(jī)構(gòu)在面對新療法時陷入進(jìn)退兩難的境地。如今輝瑞的DMD臨床數(shù)據(jù)出爐，將新的難題擺在了FDA面前。

       臨床失敗導(dǎo)致項(xiàng)目終止

       輝瑞的這款DMD基因療法是fordadistrogene movaparvovec。今年8月，輝瑞宣布其III期試驗(yàn) (NCT04281485) 失敗并終止了這一項(xiàng)目，此前一名患者在II期研究中死亡。輝瑞DMD基因療法的臨床試驗(yàn)令整個DMD領(lǐng)域感到驚訝，也必然令Elevidys獲批時所造成的巨大爭議“前度劉郎今又來”，使得后來者的監(jiān)管批準(zhǔn)面臨非常復(fù)雜的局面。

       雖然從科學(xué)角度來看，fordadistrogene movaparvovec發(fā)揮了應(yīng)有的作用。在III期臨床試驗(yàn)中接受該療法的男孩產(chǎn)生了大量微型抗肌萎縮蛋白（Microdystrophin）。理論上，這種結(jié)果應(yīng)該有助于減緩DMD。然而，參與者根本沒有受益，多項(xiàng)肌肉功能測試的結(jié)果與安慰劑相比沒有改善。

       10月12日，在捷克布拉格召開的第29屆世界肌肉學(xué)會國際年會上公布了此試驗(yàn)結(jié)果，立即在DMD領(lǐng)域引發(fā)了軒然大波。雖然輝瑞此前已經(jīng)做出了終止該項(xiàng)目的決定，然而尷尬的是，Sarepta的Elevidys當(dāng)初引發(fā)巨大爭議的加速批準(zhǔn)依靠的就是微型抗肌萎縮蛋白這一生物標(biāo)志物，而且目前仍然有多家制藥公司開發(fā)DMD療法，微型抗肌萎縮蛋白仍然是他們仰仗的臨床終點(diǎn)。

       輝瑞DMD療法失敗背后的博弈

       輝瑞壯志未酬的DMD療法再次將微型抗肌萎縮蛋白是否適合作為DMD療法開發(fā)的生物標(biāo)志物推到了爭論的風(fēng)口浪尖之上。醫(yī)藥界原本就對FDA憑借微型抗肌萎縮蛋白加速批準(zhǔn)DMD療法頗有微詞，輝瑞失敗的臨床研究再次為反對者提供了有利的背書。

       微型抗肌萎縮蛋白最初是在20世紀(jì)90年代設(shè)計(jì)的，因?yàn)橥暾目辜∥s蛋白“本尊”對應(yīng)的基因體量太大，無法裝載入基因治療的遞送病毒中。科學(xué)家們因此退而求其次地衍生出了縮小版的微型抗肌萎縮蛋白作為管理DMD的手段。開發(fā)者認(rèn)為，微型抗肌萎縮蛋白能夠保留抗肌萎縮蛋白的關(guān)鍵功能，因此可以移花接木地用于DMD基因療法開發(fā)。

       Sarapta的DMD基因療法Elevidys當(dāng)年憑借加速批準(zhǔn)的途徑上位，依靠的就是微型抗肌萎縮蛋白作為生物標(biāo)志物，然而Sarepta當(dāng)時進(jìn)行的唯一隨機(jī)試驗(yàn)卻失敗了。FDA的審查人員原本甚至連Sarepta的BLA申請都不愿意接受，但CBER主任Peter Marks幾乎依靠一己之力就否決了手下的決定，并且有些令人驚訝地加速批準(zhǔn)了Elevidys。

       這個決定也同時表明，F(xiàn)DA接受微型抗肌萎縮蛋白作為加速批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，輔以一些肌肉功能改善的數(shù)據(jù)，而不是完整的隨機(jī)III期試驗(yàn)。值得注意的是，加速上市后的Elevidys在上市后驗(yàn)證性III期試驗(yàn)中并未達(dá)到主要終點(diǎn)，但次要終點(diǎn)得以實(shí)現(xiàn)。Peter Marks再次力排眾議，將Elevidys的加速批準(zhǔn)升級為標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)，標(biāo)簽幾乎擴(kuò)大到所有患者范圍。

       就在Elevidys的爭議聲在話題不斷的醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域中幾乎要消失的時候，輝瑞的DMD療法的失敗又將問題呈現(xiàn)在世人面前。世界肌肉學(xué)會國際年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，使用輝瑞基因療法fordadistrogene movaparvovec的男孩產(chǎn)生了幾乎同健康人群數(shù)量相差無幾的微型抗肌萎縮蛋白（健康人群體內(nèi)生成的是完整的抗肌萎縮蛋白），然而他們的肌肉能力并沒有得到任何益處。公布這一結(jié)果的倫敦大學(xué)學(xué)院兒科神經(jīng)病學(xué)主任Francesco Muntoni甚至表示，他寧愿結(jié)果是沒有產(chǎn)生微型抗肌萎縮蛋白，這樣更容易解釋結(jié)果。羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家Emma Ciafaloni表示，FDA應(yīng)該重新審視是否應(yīng)該將微型抗肌萎縮蛋白作為合理的生物標(biāo)志物。

       風(fēng)口浪尖上的FDA拒絕了對輝瑞的數(shù)據(jù)發(fā)表評論。但FDA使用外交辭令表示，每種醫(yī)療產(chǎn)品都是獨(dú)一無二的，微型抗肌萎縮蛋白是否可以作為生物標(biāo)志物用于加速批準(zhǔn)，需要具體問題具體分析。前FDA高級官員Wilson Bryan曾經(jīng)對微型抗肌萎縮蛋白作為生物標(biāo)志物的做法表示懷疑，如今得到了輝瑞數(shù)據(jù)的支持后，他再次表示，依靠這些衍生基因的水平不能可靠地預(yù)測DMD的臨床益處。

       不僅是微型抗肌萎縮蛋白是否合適這個基本點(diǎn)，就連生產(chǎn)、表征和測量這種蛋白上的差異也使得這個問題更加復(fù)雜。每個微型抗肌萎縮蛋白都有差異，DMD領(lǐng)域?qū)@些差異與療效相關(guān)性存在爭議。

       然而先河一開就很難完全關(guān)閉，目前多家制藥公司仍在憑借微型抗肌萎縮蛋白試圖通過加速批準(zhǔn)入市。例如Solid Bio的首席執(zhí)行官Bo Cumbo就表示，他們沒有改變尋求加速批準(zhǔn)的計(jì)劃。Cumbo稱，“無論如何，F(xiàn)DA已經(jīng)承認(rèn)微型抗肌萎縮蛋白是生物標(biāo)志物。Sarepta就是依靠這個獲批的。”Solid目前正在美國進(jìn)行一項(xiàng)為期18個月的單組試驗(yàn)，主要針對年齡較大但仍能走動的男孩。正如Cumbo透露的，Solid Bio計(jì)劃根據(jù)微型抗肌萎縮蛋白水平和一些臨床數(shù)據(jù)尋求FDA的加速批準(zhǔn)。Solid還將在美國以外開展一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以期獲得更廣泛的批準(zhǔn)。

       對于輝瑞失敗的臨床數(shù)據(jù)和對生物標(biāo)志物有效性的挑戰(zhàn)，Cumbo從輝瑞對微型抗肌萎縮蛋白的測量方式提出了質(zhì)疑。目前尚沒有確定放之四海而皆準(zhǔn)的抗肌萎縮蛋白水平測量手段。輝瑞使用液相色譜的方法，Sarepta使用的則是western blot。Cumbo指出，輝瑞III期臨床試驗(yàn)中的微型抗肌萎縮蛋白水平明顯高于臨床I期的數(shù)據(jù)，而輝瑞在III期招募的患者的抗肌萎縮蛋白水平也高于標(biāo)準(zhǔn)DMD患者的平均水平。Cumbo表示，他相信Sarepta和輝瑞的藥物確實(shí)有效，但需要進(jìn)行更長時間的研究，并在合適的患者身上進(jìn)行研究，這有助于幫助研究人員清楚地了解微型抗肌萎縮蛋白如何減緩肌肉功能下降。

       RegenxBio的DMD基因療法開發(fā)同樣也瞄準(zhǔn)了微型抗肌萎縮蛋白這一生物標(biāo)志物，他們也在FDA之前決策的加持下“不改初衷”，堅(jiān)持以此作為加速批準(zhǔn)的基石。與Solid Bio一樣，RegenxBio打算在其監(jiān)管提交文件中采取微型抗肌萎縮蛋白加運(yùn)動功能數(shù)據(jù)的策略。

       雖然幾乎所有專家都認(rèn)為輝瑞失敗的基因療法不會迫使FDA躬身自省地反思對Elevidys的完全審批決定，但目前醫(yī)生對于Elevidys的接受度不高也是事實(shí)，主要是因?yàn)槠湟嫣幉粔蛎黠@，而且還是一款一針幾百萬美元的基因療法，面對的是“開弓沒有回頭箭”的局面。

       輝瑞的數(shù)據(jù)造成的最主要影響，是行業(yè)對于微型抗肌萎縮蛋白作為DMD加速批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物的合理性，以及FDA在批準(zhǔn)DMD基因療法時對于臨床設(shè)計(jì)和終點(diǎn)設(shè)定以及評估方面的重新審視。對于微型抗肌萎縮蛋白的懷疑擴(kuò)大將是必然的趨勢。今年7月發(fā)表在Nature上的一篇文章介紹了將完整抗肌萎縮蛋白基因通過一種新病毒注入患者體內(nèi)的設(shè)計(jì)，或許代表著DMD療法開發(fā)未來的方向。

       反思與展望

       輝瑞的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因療法臨床試驗(yàn)失敗不僅引發(fā)了行業(yè)的廣泛關(guān)注，也讓人們重新思考以微型抗肌萎縮蛋白作為療效標(biāo)志物的局限性。雖然FDA在批準(zhǔn)Sarepta的Elevidys時基于微型抗肌萎縮蛋白的生成展現(xiàn)了相對寬松的態(tài)度，但隨著輝瑞的失敗，業(yè)內(nèi)對這一審批策略提出了更多質(zhì)疑。對于復(fù)雜的遺傳疾病如DMD，微型抗肌萎縮蛋白的生成確實(shí)顯示出一定的生物學(xué)效應(yīng)，但其與實(shí)際臨床療效的關(guān)系卻并不明確。這次失敗表明，依賴尚未充分驗(yàn)證的生物標(biāo)志物來推動加速批準(zhǔn)，可能導(dǎo)致療法無法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的長期臨床益處。

       FDA近年來對一些罕見病療法，特別是基于生物標(biāo)志物的加速批準(zhǔn)，采取了較為靈活的政策。這一做法初衷良好，為治療選擇有限的罕見病患者提供更快的藥物上市渠道。然而，這種政策也帶來了潛在風(fēng)險。生物標(biāo)志物的使用雖然能夠提供早期療效的指示，但它們可能無法充分代表療法的實(shí)際臨床效果或患者的長期獲益。

       Elevidys的批準(zhǔn)就是這種寬松政策的體現(xiàn)。FDA基于微型抗肌萎縮蛋白作為生物標(biāo)志物，快速推動了這一DMD療法的上市，這一決定在當(dāng)時反映了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對滿足罕見病治療需求的迫切性。然而，輝瑞此次試驗(yàn)的失敗再次揭示出，這樣的妥協(xié)可能導(dǎo)致療效尚不明確的療法進(jìn)入市場，不僅可能增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也有可能降低公眾對新療法的信任度。

       未來，F(xiàn)DA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)或?qū)⑿枰匦聦徱暷壳霸诤币姴☆I(lǐng)域的審批策略。盡管罕見病患者急需新藥物，政策靈活性對于推動療法的早期開發(fā)和上市至關(guān)重要，但藥物的長期安全性和臨床有效性不應(yīng)因加速上市的需求而被弱化。監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要在加速審批與充分驗(yàn)證之間找到更合理的平衡點(diǎn)，確保新療法能夠真正改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

       在DMD基因療法的未來開發(fā)中，完整抗肌萎縮蛋白基因的遞送或許將成為新的方向。相比微型抗肌萎縮蛋白，完整基因的引入更接近人體自然生理狀態(tài)，可能為患者提供更長效和更顯著的療效。一些研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始嘗試通過創(chuàng)新的基因遞送技術(shù)來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，這有望成為DMD治療領(lǐng)域未來的重要突破。

       輝瑞DMD療法的失敗為整個行業(yè)提供了重要的反思機(jī)會，顯示出主要依靠生物標(biāo)志物的加速審批模式存在的局限。生物標(biāo)志物仍然是藥物開發(fā)的重要工具，但它們必須與恰當(dāng)?shù)呐R床終點(diǎn)相結(jié)合，才能真正推動有效療法的開發(fā)。未來，F(xiàn)DA可能需要在審批過程中更多依賴隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果，并加強(qiáng)對療效和安全性長期觀察的要求，確保新藥不僅帶來生物學(xué)上的作用，還能為患者的生活質(zhì)量帶來切實(shí)的提升。

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