在生物制藥領(lǐng)域，CD3/BCMA雙抗作為治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的新型藥物，近年來受到了廣泛關(guān)注。2024年11月17日，康諾亞生物宣布其自主研發(fā)的CD3/BCMA雙抗CM336取得了顯著的臨床進(jìn)展。康諾亞的 CD3/BCMA 雙抗 CM336 以 NewCo 形式錨定海外市場，金額達(dá) 6.26 億美元。這一消息不僅為癌癥患者帶來了新的希望，也標(biāo)志著康諾亞在癌癥治療領(lǐng)域和市場取得了重大突破。據(jù)悉，CM336通過靶向CD3和BCMA，將T細(xì)胞重新定位到表達(dá)BCMA的骨髓瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)治療。與此同時(shí)，全球范圍內(nèi)還有多款CD3/BCMA雙抗處于研發(fā)階段，市場競爭日益激烈。
一、CD3/BCMA雙抗作用機(jī)制
（一）獨(dú)特的雙抗特性
雙特異性抗體具有雙重抗原特異性，能夠促進(jìn)患者自身 T 細(xì)胞和表達(dá)腫瘤特異性抗原的惡性細(xì)胞之間的細(xì)胞間相互作用。CM336 一邊結(jié)合 T 細(xì)胞上的 CD3 受體，一邊結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的 BCMA，將細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，以達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的作用。
這種作用機(jī)制使得 CM336 在治療多發(fā)性骨髓瘤方面具有顯著的優(yōu)勢。通過特異性結(jié)合 BCMA 陽性靶細(xì)胞和 CD3 陽性 T 細(xì)胞，CM336 激活 T 細(xì)胞，誘導(dǎo) T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用（TDCC）。在臨床前研究中，CM336 顯示出良好的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞滅殺效果，且發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的可能性較低。
（二）與其他雙抗的比較優(yōu)勢
與強(qiáng)生和再生元的雙抗相比，CM336 具有與腫瘤細(xì)胞親和力高、誘導(dǎo) T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的活性更強(qiáng)的特點(diǎn)。據(jù)公司披露，CM336 注射液活性成分為重組抗 BCMA 和 CD3 人源化雙特異性抗體，通過特異性結(jié)合 BCMA 陽性靶細(xì)胞和 CD3 陽性 T 細(xì)胞，將免疫 T 細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周圍，激活 T 細(xì)胞，誘導(dǎo) T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細(xì)胞。
目前，強(qiáng)生 / 楊森的 BCMA/CD3 雙抗 Teclistamab 是全球首 款獲批的 CD3/BCMA 雙抗，在關(guān)鍵臨床 I/II 期 MajesTEC-1 研究中，164 例既往接受中位 5 線治療患者經(jīng) Teclistamab 治療后的 ORR 為 63%，58.8% 的患者獲得非常好的部分緩解或更好緩解（≥VGPR），39.4% 獲得很好的 CR；中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為 18.4 個(gè)月，中位 PFS 為 11.3 個(gè)月，中位 OS 為 18.3 個(gè)月。
再生元的靶向 BCMA/CD3 雙抗 Linvoseltamab 在復(fù)發(fā) / 難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）II 期研究中，在 200mg 隊(duì)列中，中位隨訪 6 個(gè)月后，接受治療的患者的客觀緩解率（ORR）為 71%；59% 的患者獲得非常好的部分緩解（VGPR），30% 的患者獲得完全緩解（CR）。根據(jù) Kaplan-Meier 估計(jì)，在 6 個(gè)月和 12 個(gè)月時(shí)維持反應(yīng)的概率分別為 84% 和 79%。
而康諾亞的 CM336 與腫瘤細(xì)胞親和力高于強(qiáng)生和再生元的 BCMA/CD3 雙抗，誘導(dǎo) T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的活性更強(qiáng)。這意味著 CM336 可能為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來更好的臨床獲益。
二、CD3/BCMA雙抗臨床數(shù)據(jù)
康諾亞在2024年ASH大會(huì)上首次公布了CM336的I/II期臨床研究結(jié)果，這一研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的臨床研究，主要評(píng)估CM336在支持性治療RRMM患者中的作用。研究結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間8.0個(gè)月時(shí)，確認(rèn)的ORR為60.9%。其中，80mg和160mg劑量組的ORR更是高達(dá)100%。
在嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）方面，10名（43.5%）受試者達(dá)到了sCR標(biāo)準(zhǔn)。在這10名受試者中，9名可評(píng)估為微小殘留病灶（MRD），MRD陰性率為88.9%（8/9）。中位反應(yīng)時(shí)間為1.4個(gè)月，中位緩解期和中位無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。值得注意的是，所有緩解期受試者均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這表明CM336在治療RRMM方面具有顯著的療效和穩(wěn)定性。
安全性方面，CM336治療耐受性良好。雖然出現(xiàn)了一些治療相關(guān)不良事件，但所有事件均已完全解決，未報(bào)告ICANS事件。這一結(jié)果進(jìn)一步證明了CM336在治療RRMM方面的安全性和有效性。
此外，CM336的臨床研究還涉及了不同劑量組的比較。在劑量遞增部分中，有25名受試者入組，這些受試者既往接受過至少3種療法治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體。其中，20%患有髓外漿細(xì)胞瘤。所有受試者既往接受治療線數(shù)的中位值為4（范圍2-15），未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。這一結(jié)果表明，CM336在不同劑量下均表現(xiàn)出良好的耐受性和療效。
三、CD3/BCMA雙抗市場價(jià)值
隨著全球多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者數(shù)量的不斷增加，CD3/BCMA雙抗的市場價(jià)值日益凸顯。據(jù)預(yù)測，全球MM藥物市場在2026年將達(dá)到310億美元，這一增量市場也引起了眾多藥企的注意。
康諾亞的CM336作為新一代CD3/BCMA雙抗，其市場潛力巨大。目前，全球在研的CD3/BCMA雙特異性抗體雖然眾多，但僅有少數(shù)幾款獲批上市。這使得CM336在市場上具有獨(dú)特的競爭優(yōu)勢。
從市場角度來看，CM336的獲批將在RRMM治療領(lǐng)域?yàn)榛颊咛峁┬碌闹委熯x擇。同時(shí)，隨著臨床研究的不斷深入和數(shù)據(jù)的積累，CM336的適應(yīng)癥范圍有望進(jìn)一步擴(kuò)大，從而進(jìn)一步拓展其市場空間。
此外，康諾亞通過與Platina Medicines Ltd（PML）訂立獨(dú)家許可協(xié)議，實(shí)現(xiàn)了CM336在全球市場的布局。這一交易不僅為康諾亞帶來了可觀的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，還通過PML的專業(yè)能力和資源，拓展了CM336在美國和歐洲等市場的機(jī)會(huì)。
從市場競爭的角度來看，CM336與競品相比具有顯著的優(yōu)勢。其高ORR、良好的安全性和耐受性使得CM336在市場上更具競爭力。此外，康諾亞在研發(fā)過程中不斷優(yōu)化給藥頻率和劑量，提高了患者的治療依從性和生活質(zhì)量。這些優(yōu)勢將有助于CM336在市場上占據(jù)一席之地。
四、結(jié)語
康諾亞首次公布的CD3/BCMA雙抗CM336臨床結(jié)果，標(biāo)志著公司在癌癥治療領(lǐng)域取得了重大突破。CM336通過靶向CD3和BCMA，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)治療RRMM患者的目標(biāo)。其高ORR、良好的安全性和耐受性使得CM336在市場上具有獨(dú)特的競爭優(yōu)勢。
隨著全球MM患者數(shù)量的不斷增加和臨床研究的不斷深入，CD3/BCMA雙抗的市場價(jià)值將進(jìn)一步凸顯?？抵Z亞通過與PML訂立獨(dú)家許可協(xié)議，實(shí)現(xiàn)了CM336在全球市場的布局，為患者提供了新的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
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