一、 背景知識(shí)
瘧疾（Malaria）由一種叫作瘧原蟲的寄生蟲引起，通過受感染蚊子的叮咬傳播。這種寄生蟲在人體的肝 臟中繁殖，然后感染血紅細(xì)胞。瘧疾的癥狀包括發(fā)燒、頭痛和嘔吐，通常在蚊子叮咬后10-15天顯現(xiàn)。如不治療，瘧疾可能中斷對(duì)維持生命的重要器官的供血，從而迅速威脅生命。
WHO《2017年世界瘧疾報(bào)告》顯示，2016年，在91個(gè)國家發(fā)生2.16億瘧疾病例，高于2015年的2.11億例。2016年全球瘧疾死亡總數(shù)達(dá)44.5萬，之前一年是44.6萬。雖然瘧疾新發(fā)病例率總體上已經(jīng)下降，但自2014年以來下降趨勢(shì)趨緩，且在某些地區(qū)有所逆轉(zhuǎn)。瘧疾死亡率的趨勢(shì)與此類似。非洲區(qū)域仍占全世界瘧疾病例和死亡總數(shù)約90%。可見，距離實(shí)現(xiàn)世衛(wèi)組織2030目標(biāo)"使瘧疾病例發(fā)病率降低至少90%；使瘧疾死亡率降低至少90%；在至少35個(gè)國家消除瘧疾；在所有無瘧疾國家防止瘧疾卷土重來。"任重而道遠(yuǎn)。
瘧疾的治療，行之有效的藥物是關(guān)鍵。在抗瘧疾藥物的發(fā)展過程中，金雞納曾是主要的治療藥物，但因其對(duì)生長環(huán)境要求高，價(jià)格昂貴，難以在臨床上推廣使用。后來，在金雞納中提取出了奎寧，該藥在今后使用了100多年。隨著人工合成抗瘧藥的出現(xiàn)，極大地提高了瘧疾的治愈率，其主要有喹啉類、嘧啶類以及奎寧衍生物類。然而隨著抗藥瘧原蟲的出現(xiàn)，喹啉類和奎寧類衍生物的療效大大降低。在上世紀(jì)70年代，我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的青蒿素具有高效、低毒的特點(diǎn)。然而，近些年來，抗瘧藥物研究進(jìn)展緩慢， 耐藥性始終是瘧疾治療領(lǐng)域要面對(duì)的難題。近些年來，F(xiàn)DA鮮有批準(zhǔn)抗瘧疾新藥。2018年7月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了葛蘭素史克的他非諾喹（Tafenoquine），用于正在接受適當(dāng)抗瘧藥物治療急性間日瘧原蟲感染的16歲及以上瘧疾患者，根治由間日瘧原蟲導(dǎo)致的瘧疾，另外FDA為嘉獎(jiǎng)GSK在熱帶病藥品研發(fā)方面的貢獻(xiàn)，給予其一張優(yōu)先審評(píng)劵。
二、 藥物簡介
英文名：Tafenoquine
中文名：他非諾喹
分子式：C24H28F3N3O3
該藥為8-氨基喹啉衍生物，具有抗間日瘧生命周期的活性，包括位于肝 臟中的休眠形式的間日瘧原蟲。
專利情況：
通過檢索發(fā)現(xiàn)，他非諾喹最早的相關(guān)化合物專利由美國軍方申請(qǐng)，最早的關(guān)于他非諾喹的研究也是由美國軍方開展的，后與GSK合作開發(fā)該藥物。2000年以后GSK申請(qǐng)了兩篇化合物制備專利，60度制藥在2015年申請(qǐng)了他非諾喹的用途專利。GSK和60度制藥的兩篇專利均有中國同族專利，2018年GSK和60度制藥的他非諾喹均獲得了FDA批準(zhǔn)。
三、 制備方法
該藥物制備方法較為簡單，沒有涉及到難度較大的反應(yīng)。2,6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉（2）在五氧化二磷和硝酸鉀作用下，硝化后得到的化合物3與間三氟甲基苯酚反應(yīng)生成化合物4，然后經(jīng)鈀炭還原硝基得到化合物5，再與4-碘-1-苯二甲酰亞胺基戊烷反應(yīng)，生成化合物6，后經(jīng)脫保護(hù)之后得到成品他非諾喹。
四、 小結(jié)
他非諾喹的出現(xiàn)，能夠根治間日瘧原蟲導(dǎo)致的瘧疾，為將來在全世界范圍內(nèi)消除瘧疾做出了重大貢獻(xiàn)，在不久的將來，該藥將會(huì)造福成千上萬的患者。
參考文獻(xiàn)：
1、 http://www.gsk-china.com/
2、 https://www.who.int/
3、 http://analytics.zhihuiya.com/search/
4、 http://www.bioon.com/
作者簡介：W&D，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，對(duì)立項(xiàng)調(diào)研、專利檢索分析、醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)、醫(yī)藥新技術(shù)新方法感興趣，希望通過自己的寫作，與大家分享、探討醫(yī)藥行業(yè)變化。
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