最近，國(guó)外大學(xué)的化學(xué)家在《科學(xué)》和《自然》雜志上發(fā)表的兩項(xiàng)研究提出了兩種藥物創(chuàng)新的新方法。這兩種有機(jī)化學(xué)的新方法，可以實(shí)現(xiàn)將原型藥物中的碳原子簡(jiǎn)單替換為氮原子。事實(shí)上，這類方法為新藥研究提供了一種前所未有的途徑，有望使藥物研發(fā)變得更容易，可以提高效率，促進(jìn)創(chuàng)新。
這種基于有機(jī)化學(xué)的新藥研發(fā)方法，怎樣實(shí)現(xiàn)？
這種創(chuàng)新藥物的有機(jī)化學(xué)方法，其實(shí)挺簡(jiǎn)單，只涉及有機(jī)化學(xué)中一個(gè)原子的微小改變，即將碳原子替換為氮原子。因?yàn)樘荚雍偷釉谠刂芷诒碇械奈恢孟噜?，它們都位于第二周期，具有一些相似的特性。例如，碳和氮都可以形成共價(jià)化合物，通常通過(guò)共享電子來(lái)連接到其他原子。這種能力使它們?cè)谟袡C(jī)化學(xué)中非常重要，構(gòu)成了生命中的關(guān)鍵分子。
然而，這種原子替換并不容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)榉肿拥臉?gòu)建通常需要一步一步地進(jìn)行，如果在最后階段發(fā)現(xiàn)需要改變一個(gè)原子，就必須回到起點(diǎn)重新開(kāi)始有機(jī)合成。為解決這個(gè)難題，芝加哥大學(xué)的化學(xué)家提出了兩種互補(bǔ)的方法。一種方法適用于分子中已經(jīng)存在一個(gè)附近氮原子的情況，通過(guò)裂開(kāi)原子環(huán)并利用第一個(gè)氮分子來(lái)引導(dǎo)第二個(gè)氮分子的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)碳原子替換。另一種方法適用于分子中尚未存在氮原子的情況，它可以直接移除一個(gè)碳原子，然后用氮原子替代。盡管，當(dāng)前這兩種方法都還不夠完 美，但它們已經(jīng)使藥物研發(fā)變得更容易。
圖片來(lái)自 midjourney
氮原子替換藥物分子中的碳原子，有什么優(yōu)勢(shì)？
如果我們能將藥物分子原有的碳原子替換為氮原子，會(huì)發(fā)生什么呢？一般而言，如果替換的十分巧妙和簡(jiǎn)單，可能就可以顯著改變藥物分子與其靶點(diǎn)的相互作用，使藥物更容易進(jìn)入大腦或靶點(diǎn)性更強(qiáng)。舉例來(lái)說(shuō)（如下圖），甲基苯酚（俗稱：甲酚）和氨基苯酚之間，就是一對(duì)氮原子取代碳原子的，很好的對(duì)比案例。替換了一個(gè)原子基團(tuán)之后，甲基苯酚和氨基苯酚已經(jīng)是兩種不同的有機(jī)化合物，它們的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)存在顯著的差異，因此在不同的應(yīng)用領(lǐng)域中發(fā)揮不同的作用。具體而言，甲酚的碳原子被氮原子取代之后，形成了氨基苯酚，這種新的氮原子替代增加了原來(lái)化合物改變顏色和化學(xué)性質(zhì)，尤其適用于染發(fā)劑的制備，以及在藥物合成和實(shí)驗(yàn)室研究，用途大為拓展。
只是簡(jiǎn)單的原子替換，為何能加速新藥研發(fā)速度？
早期，新藥科學(xué)家們一直想要一種方式，可以輕松地用氮原子替換藥物分子中的碳原子，以改善藥物效力。但這聽(tīng)起來(lái)容易做起來(lái)難。芝加哥大學(xué)的化學(xué)家提出了這兩種新方法，簡(jiǎn)單方便快捷，一種適用于已經(jīng)有氮原子的分子，一種適用于還沒(méi)有氮原子的分子。這些方法可能使制藥變得更容易，提供了更創(chuàng)新的方式，有望加速新藥的研發(fā)，就好像從傳統(tǒng)的手動(dòng)打字機(jī)轉(zhuǎn)向芯片控制的電腦一樣簡(jiǎn)單方便。這些創(chuàng)新展現(xiàn)了化學(xué)中的創(chuàng)造力，為未來(lái)的藥物研究，打開(kāi)了新的可能性。
另一方面，這種新的藥物創(chuàng)新方法，可以在基于已有的老藥的基礎(chǔ)上持續(xù)進(jìn)行創(chuàng)新。這一方法能夠改進(jìn)現(xiàn)有藥物的效力和特性，通過(guò)調(diào)整分子結(jié)構(gòu)，提高生物利用度，減少不良反應(yīng)。此外，它還可以用于創(chuàng)造新的藥物組合，在已有藥物的基礎(chǔ)上引入新的特性或靶點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)更有效的治療效果。通過(guò)這種方法，可以精確地定制藥物以滿足不同亞型的疾病需求（如某些疾病有多個(gè)亞型，不同亞型需要不同的治療方法，替換不同的碳氮原子，可以更好地定制藥物以滿足特定亞型的需求，實(shí)現(xiàn)更精確的治療），實(shí)現(xiàn)更精確的治療。同時(shí)，改變分子結(jié)構(gòu)還可以提高藥物的腦透性，使其更容易穿越血腦屏障，從而更好地治療與大腦相關(guān)的疾病。
小結(jié)
綜上所述，可以預(yù)見(jiàn)這種將碳原子快速替換為氮原子的藥物創(chuàng)新方法，將為制藥領(lǐng)域提供了前所未有的機(jī)會(huì)。即：快速改進(jìn)現(xiàn)有藥物，創(chuàng)造新的藥物組合，并提高藥物的腦透性，從而加速新藥研發(fā)，促進(jìn)創(chuàng)新。當(dāng)然，這種新藥研究方法仍舊涉及一定的偶然性和發(fā)明創(chuàng)造性，其實(shí)際效果仍舊需要臨床前研究和臨床研究的大量驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn)
1. Woo, J., et al., Carbon-to-nitrogen single-atom transmutation of azaarenes. 2023. 623(7985): p. 77-82.
2. Pearson, T.J., et al., Aromatic nitrogen scanning by ipso-selective nitrene internalization. 2023. 381(6665): p. 1474-1479.
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