吃肉的時候多幸福，挨打的時候就多痛苦。

       這可能是全球大藥廠不為人知的一面。在大眾認(rèn)知里，那些大藥廠幾乎是站在金字塔頂端的存在，年營收動輒千億，但它們成長得越多，需要獲得的成長就越多，否則就會遭到“反噬”。

       最直觀的表現(xiàn)就是二級市場股價。去年全年輝瑞股價下跌41%，百時美施貴寶下跌26%，艾伯維微漲0.11%，默沙東微漲0.98%，而同期標(biāo)普500指數(shù)上漲了24%。也就是說，這些巨頭連大盤也沒有跑贏。

       你可能會說，2023是生物醫(yī)藥寒冬，但美國生科ETF（XBI）全年也有7%的漲幅。各有各的問題，共同點在于，它們都在經(jīng)歷與專利懸崖相伴的企業(yè)周期之痛。

       這就是行業(yè)的殘酷之處。無論是誰，無論規(guī)模有多大，藥企都必須一直保持高產(chǎn)效的研發(fā)，或是精準(zhǔn)的BD。而這恰恰是最難的事情。

       當(dāng)然，大藥廠們有著超越行業(yè)均值的資金、資源，盡管陣痛強(qiáng)烈，騰挪空間也足夠。這使得后來者的階級躍遷變得極其困難。

       這也是行業(yè)的另一大殘酷真相。

       / 01 /

       填坑大計

       專利到期是一個藥品完整生命周期中的關(guān)鍵節(jié)點，也是所有藥企必然要面對的挑戰(zhàn)。醫(yī)藥企業(yè)的周期決定，重磅峰值有多高、專利懸崖就有多深。

       藥品的專利藥到期后，由于沒有研發(fā)投入，仿制藥價發(fā)起的骨折式價格戰(zhàn)，原研藥廠無力招架，會在很短的時間內(nèi)失去部分市場份額。

       對于大藥廠來說，如果是銷售占比很大的明星藥品遭遇專利懸崖，又沒有新產(chǎn)品能夠銜接，收入會迅速下滑；

       即便有新產(chǎn)品銜接，但一些巨頭由于此前大單品過于亮眼，在老明星產(chǎn)品進(jìn)入衰退階段后，往往只能進(jìn)入“填坑”階段。

       上屆藥王修美樂的擁有者，艾伯維便正在填坑。

       擺在艾伯維面前的，是業(yè)內(nèi)有史以來最陡峭的專利懸崖。從2012年算起，修美樂已經(jīng)做了10年的藥王，為艾伯維帶來的收入累計超過2000億美元。

       2022年修美樂巔峰銷售額212億美元，這也就意味著，艾伯維需要面對的是一個超200億美元的巨坑。

       當(dāng)然，在如此陡峭的專利懸崖反襯下，艾伯維的業(yè)績下滑顯得溫和了許多。自2023年一季度以來，艾伯維的營收接連下滑，但全年總營收543億美元，同比減少6.44%，到了今年一季度更是止跌回升，微漲0.7%。這超出了市場預(yù)期。

       因為，CVS Caremark從主要配方中刪除了修美樂，仿制藥正在加速蠶食修美樂的市場份額。一季度，修美樂銷售額22.7億美元，同比下降35%。而自4月開始，競爭激增，因為在CVS Caremark的動作，修美樂仿制藥的新處方增加了36%。這也意味著，接下來，修美樂的銷售額或許將加速下滑。

       好在另外兩款自免產(chǎn)品IL-23單抗Skyrizi和JAK1抑制劑Rinvoq，正在迅速填補修美樂銷售額的下降。

       一季度，Skyrizi全球收入超過20億美元，同比增長47%；Rinvoq則為其帶來10.9億美元的銷售額，同比增長59%。

       Skyrizi、Rinvoq合計收入超過30億美元，更重要的是，兩者的適應(yīng)癥比修美樂還多，這意味著這兩款藥物的銷售峰值合計也會超過修美樂。去年，艾伯維總裁Rob Michael在電話會議上表示，按照這樣的增速，Skyrizi和Rinvoq這兩種療法的總收入有望在2027年超過修美樂的銷售峰值。

       新藥勢頭迅猛，讓艾伯維的業(yè)績企穩(wěn)。就連艾伯維首席運營官也在聲明中直言，業(yè)績遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期。

       但反過來說，Skyrizi和Rinvoq表現(xiàn)如此亮眼，目前也只能將將填補修美樂留下的坑，艾伯維想要重回昔日兩位數(shù)的業(yè)績增速，絕非易事。難以想象，日后K藥等新藥王砸下的坑，該有多難填。

       / 02 /

       山還是懸崖

       2023年，默沙東的王牌產(chǎn)品K藥銷售額達(dá)250億美元，成為新藥王。

       今年一季度，K藥繼續(xù)高增長，銷售額達(dá)69.47億美元，同比增長24%。

       但不容忽視的是，K藥銷售額占總營收的比例已超過40%。而其關(guān)鍵專利將于2028年到期，多款生物類似藥虎視眈眈，還有同靶點新藥正不斷拓展市場空間。

       這意味著，一旦專利到期，擺在默沙東面前的將是比修美樂還要陡峭的專利懸崖。

       所有人都在關(guān)注著K藥。而默沙東CEO在2023JPM大會上表示，K藥的前路是山不是懸崖，“非常專注于如何讓（這座）山盡可能小地傾斜，盡可能快地恢復(fù)增長”，并且“已經(jīng)做好了長期持續(xù)增長的準(zhǔn)備”。

       K藥之所以能成為“藥王”，很大一部分得益于獲批適應(yīng)證的不斷擴(kuò)容，過去幾年，K藥幾乎每年都有新適應(yīng)證獲批，在臨床用藥上也開始更多向早期一線用藥轉(zhuǎn)移。

       事實上，自十年前K藥首次獲批以來，默沙東不曾停下拓展該藥適應(yīng)癥的腳步。

       截至2024年1月，K藥已在美獲批39個適應(yīng)癥，在中國獲批12個適應(yīng)癥。其適應(yīng)癥已覆蓋包括黑色素細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等19個癌種，涵蓋一線、二線和輔助治療，遠(yuǎn)超其他已上市PD-1產(chǎn)品們。

       此外，默沙東還在1600多項試驗中研究K藥各種治療方案在不同癌癥中的作用。包括與ADC、溶瘤病毒療法、mRNA癌癥疫苗等不同新分子聯(lián)合使用。

       但是這些并不能帶走默沙東的焦慮。因為，在專利到期之前，目前其管線中能夠媲美K藥的潛力選手，仍沒有出現(xiàn)。

       為了提前應(yīng)對專利懸崖，藥企往往要投入高額的研發(fā)費用。去年，默沙東的研發(fā)費用已經(jīng)超過了300億美元，成為史上第一燒錢藥企。除了大力開發(fā)K藥聯(lián)合療法，推進(jìn)更多三期臨床，默沙東在并購、合作層面花費了165億美元。

       比如，108億美元收購Prometheus，獲得了TL1A抗體PRA023，在IBD領(lǐng)域卡住了身位；再比如，以40億美元預(yù)付款、220億美元總價，打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款A(yù)DC藥物權(quán)益。

       盡管默沙東認(rèn)為K藥的前路是山不是懸崖，但透過如此大力度的研發(fā)投入，依然能感受到其十足的危機(jī)感。

       / 03 /

       殘酷真相

       對于默沙東來說，巨坑何以填補？大概率是N多個40~200億級的收購，或者一個幾百億的大型并購來降低K藥的比例。

       這就是創(chuàng)新藥的殘酷真相。

       無論是誰，無論規(guī)模有多大，藥企都必須一直保持高產(chǎn)效的研發(fā)，或是精準(zhǔn)的BD。對于大藥廠來說，買買買是擴(kuò)充管線最簡單的動作，但也是最難完成的預(yù)期。畢竟，誰都不能保證，1+1真的能夠大于2。

       因此，盡管去年在并購交易層面花掉了165億美元，但默沙東表示，仍在市場上尋找10億美元至150億美元的交易機(jī)會。

       當(dāng)然，默沙東并不是最慘的。

       如果從股價表現(xiàn)來看，曾經(jīng)的宇宙大藥廠輝瑞，無疑是最慘的。2022年至今股價接近腰斬，市值蒸發(fā)1380億美元。

       2023年，輝瑞營收下滑41.7%，今年一季度繼續(xù)下滑19.5%。傳統(tǒng)7大暢銷藥大多因競爭格局/市場需求等問題，處于下滑及下滑的邊緣；未來3年，輝瑞有6款藥物專利到期，均為支柱管線。

       雖然新冠產(chǎn)品為其帶來巨額現(xiàn)金，但在這之后，留下的巨坑在投資者心中也很難一時填平。加之管線青黃不接，輝瑞的業(yè)績增長壓力在一眾Bigpharma中幾乎是最大的。

       當(dāng)然，輝瑞千億美元市值的底蘊擺在那里，相較水深火熱的biotech，騰挪空間依然足夠。目前，輝瑞對于業(yè)績展望主題，已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;買買買”，要在2030年之前買來250億美元收入，其中Seagen貢獻(xiàn)100億美元，Arena/ReViral/Biohaven/GBT貢獻(xiàn)100億美元。

       但也正因其規(guī)模巨大，輝瑞所承受的陣痛更加強(qiáng)烈。

       對比禮來的表現(xiàn)，你會深刻感受到，有沒有一款潛力無限、預(yù)期無限的重磅藥，對藥企有多么重要。

       自2023年以來，因其在減肥、阿爾茨海默病等疾病領(lǐng)域頻傳佳績，大大拉升了投資人的預(yù)期，禮來市值一路扶搖直上，頻頻刷新純制藥企業(yè)的市值記錄。

       從去年8月公布半年報后的5000億美元，到11月Zepbound獲FDA批準(zhǔn)減肥適應(yīng)癥后的6000億美元，再到如今的7365億美元，禮來只用了9個月。

       回到專利懸崖層面來說，幾乎所有大藥企都在不斷尋找“重磅炸彈”，為自己的未來增加籌碼，并試圖讓投資者相信，下一個營收斷層到來時，不會像看起來那么糟糕。

       即使是形勢大好的禮來也不敢停下腳步。2023年其研發(fā)費用達(dá)93億美元，同比大幅增長30%。

       回到國內(nèi)來說，盡管尚未到專利懸崖階段，但所有藥企都需要思考這樣一個問題：如何保證自己長期跑贏時間。

       藥企生來就要學(xué)會奔跑，與時間賽跑，即使規(guī)模再大的藥企，也必須不停的研發(fā)、并購。因為，背后的驅(qū)動，是一個永遠(yuǎn)追求增長的世界。