作者：洛洛長風(fēng)

       雙特異性抗體（雙抗）是指同時(shí)結(jié)合2個不同抗原或同一抗原2個表位的抗體，與單特異性抗體相比，雙抗藥物具有高度特異性，增強(qiáng)了治療有效性和安全性，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。

       全球獲批上市雙抗藥物情況、2023年銷量情況（單位：億元）

       圖片資料來源：企業(yè)年報(bào)/投資者報(bào)告/藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       備注：藍(lán)色底紋標(biāo)注表示已在國內(nèi)上市。上市時(shí)間中，卡度尼利單抗為國內(nèi)上市時(shí)間，Ozoralizumab為日本上市時(shí)間，其余均為FDA獲批時(shí)間。

       截至目前，全球已有13款雙抗藥物獲批上市，上市時(shí)間集中于2022-2023年期間。根據(jù)作者梳理發(fā)現(xiàn)，雙抗藥物在上市后迅速放量，2023年雙抗藥物的市場規(guī)模已高達(dá)700億元。

       血液腫瘤（例如：骨髓瘤、淋巴系腫瘤等）為主流適應(yīng)癥。值得關(guān)注的是，雙抗藥物的應(yīng)用方向正在發(fā)生變化：在處于臨床后期階段的雙抗藥物中，實(shí)體瘤已成為藥企們爭搶的主流賽道，實(shí)體瘤雙特異性抗體即將迎來收獲期。

       圖片資料來源：公司官網(wǎng)/華創(chuàng)證券/藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       Tarlatamab能否幫助重注雙抗的安進(jìn)走出困局？

       Delta樣配體3（Delta-like Ligand 3, DLL3）廣泛表達(dá)于小細(xì)胞肺癌表面，而在正常組織中表達(dá)非常少，因此，DLL3已成為治療小細(xì)胞肺癌的潛在靶點(diǎn)。Tarlatamab是一種雙特異性T細(xì)胞連接器，可以連接小細(xì)胞肺癌細(xì)胞上的DLL3和T細(xì)胞上的CD3分子，使患者自身的T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞非常接近從而精準(zhǔn)引導(dǎo)并激活T細(xì)胞以殺傷腫瘤細(xì)胞。

       Tarlatamab作用機(jī)制

       圖片資料來源：Hematology/Oncology Update ESMO 2023

       目前，F(xiàn)DA已接受Tarlatamab生物制品許可申請（BLA）。該療法旨在治療鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的晚期小細(xì)胞肺癌成年患者。若獲批上市，Tarlatamab將成為首款用于治療實(shí)體腫瘤的BiTE療法（Bispecific T cell engagers，BiTE，雙特異性T細(xì)胞連接器）。

       該BLA是基于一項(xiàng)全球性II期臨床試驗(yàn)DeLLphi-301的結(jié)果。根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時(shí)間10.6個月時(shí)，在10mg劑量下，客觀緩解率ORR為40%。對于關(guān)鍵次要終點(diǎn)，中位無進(jìn)展生存期為4.9個月，中位總生存期為14.3個月，58%的患者經(jīng)歷至少6個月的應(yīng)答期，55%患者的應(yīng)答仍在持續(xù)進(jìn)行中。Tarlatamab在DeLLphi-301臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性和持久的抗腫瘤反應(yīng)。

       DeLLphi-301臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（客觀緩解率）

       DeLLphi-301臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（無進(jìn)展生存期，總生存期）

       圖片資料來源：Hematology/Oncology Update ESMO 2023

       安進(jìn)是布局雙抗藥物研發(fā)最早的公司之一，2012年，安進(jìn)以11.6億美元收購Micromet公司，獲得BiTE雙抗平臺。2014年，首款基于BiTE平臺的藥物Blincyto獲批上市。在此后的多年中，雙抗逐漸成為安進(jìn)投入最多的領(lǐng)域，2020年，安進(jìn)54條研發(fā)管線中，雙抗藥物占比41%。

       然而，安進(jìn)雙抗業(yè)務(wù)板塊，卻陷入發(fā)展困境。一方面，Blincyto的商業(yè)化進(jìn)展并不樂觀，從銷量表現(xiàn)來看，上市九年后，2023年Blincyto全球銷量約61億元，比Blincyto晚上市三年的羅氏Hemlibra，2023年全球銷量已達(dá)到350億元，Blincyto的銷量表現(xiàn)遠(yuǎn)不如雙抗領(lǐng)域的后起之秀。

       另一方面，安進(jìn)雙抗產(chǎn)品后續(xù)的研發(fā)進(jìn)展也不容樂觀。2021年安進(jìn)宣布暫時(shí)終止了3個雙抗臨床研發(fā)項(xiàng)目，分別為AMG 701（由于安全性問題臨時(shí)暫停）、AMG673以及AMG596。

       時(shí)隔近10年，安進(jìn)的第二款雙抗藥物Tarlatamab在美國申請上市，無疑是實(shí)體瘤雙抗研發(fā)的里程碑事件，也將是這家老牌雙抗研發(fā)企業(yè)打破多年沉寂的重要籌碼。

       阿斯利康雙抗領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局

       2007年，阿斯利康以156億美元收購MedImmune公司，獲得雙特異性抗體研發(fā)平臺。

       阿斯利康雙抗主要圍繞免疫檢查點(diǎn)相關(guān)靶點(diǎn)展開

       圖片資料來源：AstraZeneca ESMO 2023

       2023年，阿斯利康在ESMO會議上公布了其雙抗藥物的研發(fā)進(jìn)展及相關(guān)計(jì)劃。從研發(fā)管線情況來看，目前共有3款在研雙抗藥物，主要圍繞免疫檢查點(diǎn)相關(guān)靶點(diǎn)展開，包括：

       Volrustomig（PD1/CTLA4）：正進(jìn)行多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，例如，eVOLVE-Cervical等

       Rilvegostomig（PD1/ TIGIT）：計(jì)劃啟動III期臨床試驗(yàn)，潛在的重點(diǎn)領(lǐng)域包括非小細(xì)胞肺癌，胃癌，肝細(xì)胞癌等

       Sabestomig（PD1/TIM-3）：尚處于I/II期階段，潛在的重點(diǎn)領(lǐng)域包括非小細(xì)胞肺癌，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

       Volrustomig是阿斯利康研發(fā)進(jìn)展最快的雙抗產(chǎn)品，目前正在開展多項(xiàng)3期臨床研究。

       此前，阿斯利康公布Volrustomig一線治療非鱗狀NSCLC的Ib/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)Ib/II期臨床試驗(yàn)中，患者在接受化療后，隨機(jī)接受Volrustomig/化療組合，或者獲批PD-1抗體/化療組合的治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受劑量1500mgVolrustomig（每3周一次）治療的患者組中，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為20.5個月，活性對照組為9.9個月；Volrustomig治療組的中位無進(jìn)展生存期為15.1個月，活性對照組為8.9個月；Volrustomig治療組在總生存期方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢。

       Volrustomig/化療組合的療效數(shù)據(jù)

       圖片資料來源：藥明康德

       國內(nèi)藥企加速進(jìn)場雙抗賽道，康方生物領(lǐng)先

       目前，國內(nèi)已有5款雙抗藥物獲批上市，分別為法瑞西單抗（羅氏），艾美賽珠單抗（羅氏），格菲妥單抗（羅氏），貝林妥歐單抗（安進(jìn)）以及“國貨之光”卡度尼利單抗（康方生物）。

       卡度尼利單抗是由康方生物自主研發(fā)的、全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，已于2022年6月獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

       目前，康方生物正在通過卡度尼利聯(lián)合療法擴(kuò)展適應(yīng)癥，包括胃癌、肝癌、肺癌、腎癌、食管鱗癌等。

       卡度尼利單抗研發(fā)進(jìn)展

       圖片資料來源：康方生物官網(wǎng)

       此外，康方生物的另一款雙抗藥物依沃西單抗（PD-1/VEGF）已于2023年8月向CDE遞交新藥上市申請并獲得受理。依沃西單抗可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，并同時(shí)阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合。依沃西單抗同時(shí)阻斷這兩個靶點(diǎn)，同時(shí)發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性。

       在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會ASCO年會上，康方生物公布了依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果：患者的客觀緩解率為68.4%，疾病控制率為94.7%，中位無進(jìn)展生存期為8.2個月，6個月無進(jìn)展生存期率為69.3%。

       除康方生物的依沃西單抗，康寧杰瑞的KN026、百利天恒的SI-B001也正在進(jìn)行臨床3期。

       KN026可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號阻斷。根據(jù)一項(xiàng)評估KN026治療既往至少一種標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2表達(dá)胃癌患者的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HER2高表達(dá)組客觀緩解率為56%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個月，中位無進(jìn)展生存期為8.3個月，中位總生存期為16.3個月。

       百利天恒的SI-B001是一種EGFR和HER3的雙特異性抗體，EGFR信號通路的傳導(dǎo)需要形成EGFR和EGFR的同源二聚體或EGFR和HER3的異源二聚體。SI-B001可以同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR&EGFR同源二聚體和EGFR&HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。

       在一項(xiàng)評估SI-B001聯(lián)合化療二線治療EGFR/ALK野生型非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果顯示，客觀緩解率為31.3%，疾病控制率為77.1%。

       綜上，目前已有多款實(shí)體瘤雙抗藥物均取得了積極的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，安進(jìn)、阿斯利康等各大跨國藥企爭相布局實(shí)體瘤雙抗賽道。國內(nèi)雙抗藥物雖起步較晚，但研發(fā)熱度進(jìn)入爆發(fā)階段。雙抗藥物的獲批適應(yīng)癥以血液腫瘤為主，未來，針對實(shí)體瘤的雙抗市場空間將潛力無限。

       參考資料

       公司年報(bào)，公司官網(wǎng)

       Amgen Hematology/Oncology Update ESMO 2023

       AstraZeneca ESMO 2023