康寧杰瑞過(guò)去多個(gè)項(xiàng)目的失敗，讓整個(gè)市場(chǎng)都見識(shí)到了創(chuàng)新藥研發(fā)殘酷的一面。在2024年以前，中國(guó)的Biotech甚少傳出研發(fā)失敗的聲音，主要原因在于此前整個(gè)研發(fā)領(lǐng)域充斥著各種me-too。而如今，低垂的果實(shí)已經(jīng)被采摘完畢，創(chuàng)新藥研發(fā)開始進(jìn)入深水區(qū)。而康寧杰瑞的數(shù)次失敗也說(shuō)明了這些項(xiàng)目是真正的First-in-class項(xiàng)目，沒(méi)辦法耍小聰明，前路盡是未知。

       往往在這種時(shí)刻，更能體現(xiàn)一家具有真正創(chuàng)新精神Biotech的韌性。在資本市場(chǎng)逐漸火熱的氛圍下，康寧杰瑞已經(jīng)悄悄地從低谷爬起，短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了市值翻倍。

       倚仗ADC

       從底部浮出水面喘上一口氣，康寧杰瑞要感謝石藥集團(tuán)。

       在國(guó)慶前一天，康寧杰瑞發(fā)布公告稱，與石藥集團(tuán)子公司津曼特生物訂立了一項(xiàng)許可協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議的條款，津曼特生物將獲得在大中華區(qū)開發(fā)、銷售、許諾銷售及商業(yè)化JSKN003（一種靶向HER2雙表位ADC）的獨(dú)家許可及再權(quán)限，并成為該地區(qū)的唯一上市許可持有人。

       康寧杰瑞有權(quán)收取最高合共30.8億元的預(yù)付款及里程碑付款，其中包括收取4億元的預(yù)付款，與開發(fā)里程碑付款3億元，以及產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費(fèi)。

       這不是康寧杰瑞與津曼特生物的首次合作，此前的2021年，雙方就KN026的權(quán)益達(dá)成過(guò)合作。

來(lái)源：公告

       JSKN003是一款靶向HER2雙表位ADC，通過(guò)糖基定點(diǎn)偶聯(lián)將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑連接至抗體KN026（重組人源化抗HER2雙特異性抗體）的N糖基化位點(diǎn)處。點(diǎn)擊反應(yīng)偶聯(lián)物較馬來(lái)酰亞胺－邁克爾反應(yīng)的偶聯(lián)物具有更好的血清穩(wěn)定性。雙表位HER2靶向性使JSKN003具有更強(qiáng)的內(nèi)吞誘導(dǎo)及旁觀者殺傷效應(yīng)，使其在HER2表達(dá)腫瘤中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。

       目前正在澳大利亞進(jìn)行JSKN003的I期臨床試驗(yàn)，并在中國(guó)開展I/II期和III期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示JSKN003在既往經(jīng)多線治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中耐受性、安全性良好，顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。于2024年6月在ASCO年會(huì)上展示的數(shù)據(jù)顯示，JSKN003在2.1mg/kg至8.4mg/kg的劑量范圍耐受性良好，且在既往接受過(guò)深度治療的患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       以JSKN003為基礎(chǔ)的復(fù)方制劑JSKN033的臨床數(shù)據(jù)也在近期于2024年SITC年會(huì)上發(fā)布。

       JSKN033是一款康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首個(gè)皮下注射ADC復(fù)方制劑，由JSKN003和KN035組成。一項(xiàng)開放、多中心及首次人體的I/II期臨床試驗(yàn)JSKN033-101數(shù)據(jù)表明，安全性方面，最常見的TRAEs是注射部位反應(yīng)，均為1級(jí)，且通常在無(wú)需任何治療、或僅接受抗組胺藥物后的2周內(nèi)自行緩解，未觀察到DLT，不同劑量組之間的安全性無(wú)顯著差異；有效性方面，10例療效可評(píng)估患者中，3例患者出現(xiàn)PR，5例患者SD，DCR達(dá)80%，在4.5mg/kg劑量下即對(duì)患者表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

       在以往的方案中，以復(fù)方制劑這種形式進(jìn)行的藥物聯(lián)用較為少見，JSKN033具有探索性意義。更進(jìn)一步細(xì)究之下，JSKN033是以KN026（HER2雙抗）為基礎(chǔ)的ADC，此等環(huán)環(huán)相扣的產(chǎn)品設(shè)計(jì)可以說(shuō)在國(guó)內(nèi)Biotech中絕無(wú)僅有。

       環(huán)環(huán)相扣

       KN026是目前康寧杰瑞最 具戰(zhàn)略意義的在研產(chǎn)品。

       這是一款HER2雙抗，可以同時(shí)結(jié)合兩種不同的HER2表位。在中國(guó)及美國(guó)的I期及II期臨床試驗(yàn)中，KN026對(duì)于經(jīng)多線治療的HER2表達(dá)癌癥患者，顯示出良好的初步療效及安全性。目前，KN026正在中國(guó)進(jìn)行數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)，正在開展KN026聯(lián)合多西他賽（白蛋白結(jié)合型）一線治療HER2陽(yáng)性BC（乳腺癌）及KN026聯(lián)合化療二線及以上治療HER2陽(yáng)性GC/GEJ（胃癌/胃食管結(jié)合部癌）的III期臨床試驗(yàn)。KN026聯(lián)合化療用于一線標(biāo)準(zhǔn)治療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的HER2陽(yáng)性GC（包括GEJ）患者已獲國(guó)家藥監(jiān)局CDE授予突破性療法認(rèn)定。

       HER2作為腫瘤領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)，已有多個(gè)不同類型的藥物相繼上市。

       羅氏的曲妥珠單抗是全球第一個(gè)獲批上市的HER2靶向藥物；GSK/諾華的拉帕替尼是全球第一個(gè)獲批上市的HER2小分子靶向抑制劑藥物；羅氏的恩美曲妥珠單抗（T-DM1）是全球第一個(gè)獲批上市的HER2靶向ADC藥物。

       這些產(chǎn)品都已經(jīng)非常成熟，經(jīng)過(guò)了時(shí)間的嚴(yán)格考驗(yàn)。

       曲妥珠單抗已不必贅述，目前光在國(guó)內(nèi)獲批的生物類似藥就有復(fù)宏漢霖的漢曲優(yōu)、齊魯制藥的安曲妥、安科生物的安賽汀等多款；恩美曲妥珠單抗在全球首次獲批上市到現(xiàn)在的二十年多中，從二線到一線，從輔助治療到新輔助，從聯(lián)合內(nèi)分泌治療到聯(lián)合小分子藥物，其在乳腺癌領(lǐng)域的探索實(shí)現(xiàn)全面開花，并展現(xiàn)出多維的臨床應(yīng)用潛力。

       值得注意的是，靶向HER2的ADC藥物當(dāng)下的主角已不再是恩美曲妥珠單抗，而是來(lái)自阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的DS-8201（Enhertu）。國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有獲批上市的HER2 ADC，即來(lái)自榮昌生物的維迪西妥單抗。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)涉及HER2靶點(diǎn)的藥物已超600款，其中，ADC超130款，其次為單抗和小分子化藥各超100款、雙抗超40款等?？祵幗苋鸬倪@一套HER2靶點(diǎn)的連環(huán)設(shè)計(jì)的競(jìng)爭(zhēng)壓力可想而知。

康寧杰瑞主要研發(fā)管線

來(lái)源：2024年半年報(bào)

       除了KN026，康寧杰瑞此前的王牌KN046雖然遭遇了些許挫折，但依然是其管線中最 具商業(yè)化前景的雙抗。今年2月和3月KN046的一線三陰性乳腺癌和一線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果分別在《Nature Communications》及《Cell Reports Medicine》上發(fā)表；2024年9月，完成了KN046治療晚期sq NSCLC的III期臨床試驗(yàn)的最終OS分析，試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的OS獲益。此外，對(duì)于PFS的最終分析顯示KN046聯(lián)合含鉑化療組顯著獲益。

       在過(guò)去的兩年里，ADC大放異彩，但進(jìn)入2024年，雙抗的光芒似乎正在逐漸綻放，國(guó)內(nèi)Biotech的雙抗出海頻率開始加快。

       雙抗賽道即將爆發(fā)

       雙特異性抗體，簡(jiǎn)稱雙抗，是指擁有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，能同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或同一抗原兩個(gè)不同表位的人工抗體。

       雙抗靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時(shí)阻斷或激活其介導(dǎo)的生物學(xué)功能，或使表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞相互接近，從而增強(qiáng)兩者間的相互作用，并以不同的作用機(jī)制介導(dǎo)多種特定的生物學(xué)效應(yīng)。目前普遍認(rèn)為雙抗的藥效學(xué)或生物學(xué)作用機(jī)制主要包括空間重排和背負(fù)式運(yùn)輸，在研的大部分雙抗藥物采用空間重排（橋聯(lián)細(xì)胞、橋聯(lián)受體、橋聯(lián)因子）的方式起效。

雙抗作用機(jī)制分類及其代表案例

來(lái)源：東吳證券研報(bào)

       因其具有潛在的優(yōu)效和安全性優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外企業(yè)紛紛布局雙抗領(lǐng)域，成為僅次于ADC的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，截至2024年10月，全球雙抗藥物共獲批上市17款（其中首 款商業(yè)化藥物Catumaxomab已退市），進(jìn)入臨床階段超460款。主要適應(yīng)癥集中在腫瘤領(lǐng)域，自免領(lǐng)域相關(guān)臨床也在逐步推進(jìn)。

       隨著雙抗藥物逐步上市，雙抗市場(chǎng)規(guī)模也來(lái)到了新的高度，于2023年上市的12款雙抗藥物的全年銷售額達(dá)到了83億美元。

       今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)Biotech的雙抗（多抗）出海開始走上快車道，誕生了多項(xiàng)價(jià)值巨大的交易。

       7月，康諾亞與Belenos合作，授權(quán)兩款雙抗產(chǎn)品，將獲得1500萬(wàn)美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7億美元里程碑款，及分層特許權(quán)使用費(fèi)，并持有Belenos約30.01%的股權(quán)；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式將其GB261（CD3×CD20）授權(quán)給TRC2004，獲得數(shù)千萬(wàn)美元首付款、4.43億美元里程碑付款及分層特許權(quán)使用費(fèi)，并持有TRC2004一定股權(quán)；9月，岸邁生物宣布與Vignette Bio就開發(fā)BCMA×CD3雙特異性抗體EMB-06達(dá)成了戰(zhàn)略合作，岸邁生物以現(xiàn)金和Vignette股權(quán)的形式收取總計(jì)6000萬(wàn)美元的首付款對(duì)價(jià)，并將有權(quán)收取最多5.75億美元的里程碑付款；10月，葛蘭素史克（GSK）宣布和恩沐生物達(dá)成合作，將以3億美元的首付款從恩沐生物拿下CMG1A46（CD3/CD19/CD20三抗），后者將有資格獲得總計(jì)5.5億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。

       據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前有超過(guò)上千款雙抗在研藥物，其中近400款已進(jìn)入臨床階段，這其中，將近一半的管線來(lái)自中國(guó)企業(yè)，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康寧杰瑞、科望醫(yī)藥、普米斯、友芝友生物等都是個(gè)中翹楚。

       結(jié)語(yǔ)

       作為國(guó)內(nèi)最早涉足雙抗研發(fā)的Biotech，康寧杰瑞追求創(chuàng)新的精神令人敬佩，不論是挑戰(zhàn)“癌王”胰腺癌，還是雙抗ADC的探索，都極具勇氣。從在研產(chǎn)品的布局上看，連環(huán)扣式的研發(fā)布局風(fēng)險(xiǎn)性極高，但好在瞄準(zhǔn)的是成熟靶點(diǎn)。因此，一旦連環(huán)扣中有一項(xiàng)突破，有望將帶來(lái)連帶效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)全線在研的前景重塑。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1、康寧杰瑞官網(wǎng)、公告、年報(bào)等

       2、東吳證券、國(guó)盛證券、中信建投研報(bào)等

       3、《一年“閃崩”三次，康寧杰瑞的“癌王”適應(yīng)癥還是失敗了》，華爾街見聞，2024-05-29

       4、《國(guó)產(chǎn)ADC“硬剛”羅氏T-DM1！復(fù)星、科倫會(huì)否復(fù)制DS-8201完勝？》，醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2023-06-20

       5、《天堂和地獄！上市、在研和失敗的Her2 ADC們》，胖貓的生命醫(yī)學(xué)札記，2024-06-26