01 小分子藥物的“進(jìn)化”

       眾所周知，在單抗、雙抗、ADC等大分子藥物大行其道的背景下，曾經(jīng)的王者小分子藥物“日漸式微”。甚至不免讓人發(fā)出疑問，有著超過百年歷史的小分子藥物會(huì)不會(huì)逐漸被取代？

       實(shí)際情況卻是，小分子藥物以其獨(dú)特的穿透力和便捷性，依舊在大分子藥物的快速發(fā)展浪潮中穩(wěn)居半壁江山。過去五年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥仍以小分子化學(xué)藥為主，2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。當(dāng)然，抗體這種大分子藥物，半衰期非常長(zhǎng)，從幾天到幾十天不等，因此這類藥物的注射時(shí)間一般是數(shù)周一次，而我們?nèi)粘＝佑|的小分子藥物，半衰期非常短，只有數(shù)小時(shí)，所以這類藥物我們一般是一日口服三次或一日一次。

       如何提高半衰期成了小分子藥物研發(fā)的重要方向。藥物化學(xué)家選擇候選藥物時(shí)，通常會(huì)提出以下問題：分子的消除途徑是什么？分子的代謝產(chǎn)物是什么？分子是否有機(jī)會(huì)形成活性代謝物？這些代謝物有靶向或非靶向活性嗎？

       因?yàn)?，任何化合物的成藥性在很大程度上取決于其藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和有效性。這也是藥物設(shè)計(jì)解決方案的機(jī)會(huì)。在這一背景下，改善FIC藥物特性的BIC設(shè)計(jì)策略為患者帶來了價(jià)值。比如，通過對(duì)FIC藥物硝苯地平的藥物特性進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)出BIC的鈣通道阻滯劑氨氯地平。加入基本的氮，增加分布容積而不對(duì)清除率產(chǎn)生不利影響，創(chuàng)造了一個(gè)適合每天一次給藥的分子，提高了依從性，并提供了更好的血壓控制和更少的不良事件。 

       在過去的幾十年里，人們對(duì)分子特性的理解和在設(shè)計(jì)中納入相關(guān)原則方面已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。這也讓不少人認(rèn)為，小分子藥物的化學(xué)設(shè)計(jì)已經(jīng)成熟，到達(dá)瓶頸，很難繼續(xù)創(chuàng)新。實(shí)際恰恰相反，技術(shù)、合成方法學(xué)和生物制藥研究等的進(jìn)步同時(shí)也為創(chuàng)新小分子藥物開辟更多的機(jī)會(huì)。比如近兩年火熱的分子膠、PROTAC技術(shù)，直擊小分子藥物耐藥性和不可成藥靶點(diǎn)這兩大痛點(diǎn)。

       當(dāng)然，小分子藥物的進(jìn)化，也不止是依靠這種尚處在證明自身實(shí)力的革命性技術(shù)，吉利德的長(zhǎng)效HIV衣殼抑制劑lenacapavir，已經(jīng)打破了外界對(duì)于小分子藥物不適宜開發(fā)長(zhǎng)效注射的固有認(rèn)知，讓市場(chǎng)看到了長(zhǎng)效注射小分子藥物的潛力。

       02 從長(zhǎng)效HIV療法說起

       早兩年，lenacapavir便被視為小分子藥物的開發(fā)經(jīng)典案例，得到了眾多藥物專家的肯定。目前針對(duì)HIV的標(biāo)準(zhǔn)療法是“雞尾酒療法”，即患者通過服用3種或3種以上的抗病毒藥物組合，來抑制HIV病毒在體內(nèi)的復(fù)制。

       雖然該療法成效顯著，但艾滋病之外的其他副作用、耐藥問題也逐漸顯露。更重要的是，長(zhǎng)效制劑才是接近治愈目標(biāo)的全新途徑?；诖?，吉利德開發(fā)出臨床靶向HIV衣殼蛋白的長(zhǎng)效小分子lenacapavir。說到lenacapavir，就要先講一講它的靶點(diǎn)，HIV衣殼蛋白，它就像雞蛋殼一樣，保護(hù)著衣殼內(nèi)部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒復(fù)制的過程中，衣殼還會(huì)與宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，影響復(fù)制過程。

       因此，靶向衣殼進(jìn)行藥物開發(fā)，一直都是研發(fā)人員探索的重要方向。吉利德早在2006年就開始了這方面的研究，然而與其它HIV靶點(diǎn)不同，衣殼蛋白不是一個(gè)蛋白酶，它沒有酶的活性。而且，在病毒體內(nèi)，衣殼蛋白單體的水平很高，想要抑制它功能的小分子藥物，往往達(dá)不到足夠的濃度來顯示出顯著的效果。

       2010年，輝瑞的研發(fā)人員曾通過一項(xiàng)研究，展示了其開發(fā)的衣殼抑制劑與衣殼蛋白單體結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)模型。雖然這一候選化合物的效力不高，但證明了靶向衣殼的可行性。簡(jiǎn)單來說，就是想辦法抑制衣殼蛋白介導(dǎo)的蛋白之間的相互作用，進(jìn)而擾亂衣殼功能和HIV的復(fù)制過程。吉利德的研發(fā)團(tuán)隊(duì)也基于這一思路，進(jìn)行了分子篩選。但他們發(fā)現(xiàn)，很難找到抑制衣殼組裝的抑制劑，加快衣殼組裝的候選化合物反而產(chǎn)生了更好的效果。lenacapavir通過與衣殼蛋白單體結(jié)合，不但加快了病毒衣殼的組裝，而且讓生成的衣殼成為功能失常的殘次品。不同于蛋白酶或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，lenacapavir不僅有全新的機(jī)制，分子結(jié)構(gòu)方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個(gè)氟原子，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。

       如此復(fù)雜的小分子是如何得來的，吉利德至今并未公開。但這種改造，已經(jīng)解決了開發(fā)長(zhǎng)效HIV療法的另一個(gè)難點(diǎn)，避免藥物被肝臟清除。也就是說，lenacapavir擁有很長(zhǎng)的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10至12天，皮下注射給藥后為8至12周。

       在2/3期臨床試驗(yàn)CAPELLA中，對(duì)于對(duì)多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測(cè)到的水平。也就是說，達(dá)到了只需6個(gè)月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。不只是針對(duì)多重耐藥，也不只是長(zhǎng)效注射劑型，在今年的機(jī)會(huì)性感染大會(huì)上，吉利德和默沙東宣布了長(zhǎng)效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果。在24周時(shí)，該組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。

       因此，研究者認(rèn)為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

       03 起風(fēng)了

       隨著科學(xué)的進(jìn)步，新藥的不斷涌現(xiàn)，HIV感染也隨之由致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞揽煽氐穆圆?。但在漫長(zhǎng)的疾病管理過程中，患者的需求也發(fā)生著改變。如何降低長(zhǎng)期服藥所帶來的副作用及藥物相互作用，提高患者的依從性、生存質(zhì)量，已成為新的治療需求。

       事實(shí)上，不只是HIV患者，所有患者都渴望療效更好、依從性更佳的治療選擇。

       更多的長(zhǎng)效小分子藥物，需要借用高端給藥技術(shù)的賦能，利用可生物降解高分子材料，才能實(shí)現(xiàn)緩釋控釋的效果，達(dá)到幾周甚至幾個(gè)月的長(zhǎng)期療效。比如，強(qiáng)生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，進(jìn)行修飾并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)一到三個(gè)月的持久療效，治療非典型精神失常?？咕癫∷庨L(zhǎng)效針劑作為一種給藥方式，能顯著改善藥物依從性，特別是對(duì)于不依從服藥的患者。并且，已有研究顯示，精神病患者使用長(zhǎng)效針劑與口服藥相比再入院率、復(fù)發(fā)率和停藥率都會(huì)更低。因此，這也是一大研發(fā)熱點(diǎn)。

       5月8日，梯瓦與Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功，研究達(dá)到PANSS主要終點(diǎn)，安全性良好，沒有注射后譫妄鎮(zhèn)靜綜合征（PDSS）副作用。消息公布后，梯瓦股價(jià)大漲12.83%。核心原因在于，奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，早在1996年就被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥；2009年FDA批準(zhǔn)了長(zhǎng)效奧氮平注射劑（1月制劑）ZYPREXA RELPREVV。但由于其會(huì)引起PDSS，所以在美國(guó)，因安全性問題使用有限。

       而Medincell表示，TEV-749可能是第一個(gè)具有良好安全性的長(zhǎng)效奧氮平。其采用Medincell的BEPO技術(shù)平臺(tái)，制劑中含有PEG/PLA聚合物，生物相容性溶劑，小分子活性藥物，皮下注射會(huì)形成幾毫米的聚合沉積物，達(dá)到控釋目的。最重要的是，其在臨床中，安全性表現(xiàn)更佳，沒有觀察到PDSS副作用。如同YTE技術(shù)給自免等慢病抗體藥物帶來系統(tǒng)性的迭代機(jī)會(huì)，Medincell的BEPO技術(shù)也給傳統(tǒng)小分子藥物帶來迭代的機(jī)會(huì)?；贐EPO技術(shù)平臺(tái)，Medincell已經(jīng)上市一款藥物，是與梯瓦合作的Uzedy（長(zhǎng)效利培酮），可以實(shí)現(xiàn)Risperidone每個(gè)月或兩個(gè)月給藥一次。梯瓦預(yù)計(jì)2024年Uzedy的收入將達(dá)到8000萬美元。

       這種長(zhǎng)效注射技術(shù)也吸引了大藥企艾伯維。4月16日，艾伯維宣布與Medincell達(dá)成合作協(xié)議，利用后者的長(zhǎng)效技術(shù)平臺(tái)開發(fā)6款不同適應(yīng)癥的藥物。為此，艾伯維將支付3500萬美元預(yù)付款，里程碑金額高達(dá)19億美元，以及中個(gè)位數(shù)至低雙位數(shù)比例的銷售分成。

       顯然，隨著人類對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，長(zhǎng)效小分子藥物在治療各種慢性病中的潛力，正在被認(rèn)知。而除了針對(duì)順應(yīng)性較差的患者群體，在眼部疾病、關(guān)節(jié)慢性病甚至癌癥群體中，也開始逐漸起風(fēng)。比如5月，強(qiáng)生公布其在研膀胱內(nèi)靶向釋放療法TAR-210用于治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的1期試驗(yàn)積極結(jié)果。這種長(zhǎng)效小分子療法，在31例患者可進(jìn)行療效評(píng)估，完全緩解率達(dá)到90%。

       當(dāng)然，長(zhǎng)效給藥制劑也面臨一些技術(shù)挑戰(zhàn)，比如，如何確定劑量大小和釋放持續(xù)時(shí)間，這與藥物效力和注射量限制有關(guān)；再比如，在微囊化和緩釋過程中蛋白質(zhì)和其他生物制品的物理化學(xué)穩(wěn)定性的管理。但正如前文所說，技術(shù)、合成方法學(xué)和生物制藥研究等的進(jìn)步，正在開創(chuàng)小分子藥物的全新格局。如今，無疑是探索與開發(fā)創(chuàng)新小分子藥物的最佳時(shí)機(jī)，一個(gè)充滿可能的時(shí)代已經(jīng)到來。