這幾年，隨著改良型新藥、新機(jī)制藥物的接連突破，CNS領(lǐng)域的市場(chǎng)空間不斷被打開，同時(shí)也給入局CNS領(lǐng)域的綠葉制藥帶來了更大的想象空間。
傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型路徑各式各樣，其中綠葉制藥選擇了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）賽道，而且迎來了收獲期。
半個(gè)月不到，綠葉制藥就在國內(nèi)接連獲批了2款CNS藥物，一是治療精神分裂癥的美比瑞（棕櫚酸帕利哌酮注射液），二是全球首個(gè)治療帕金森病長(zhǎng)效微球制劑金悠平（注射用羅替高汀微球）。
此外，在阿爾茨海默病和抑郁癥領(lǐng)域，綠葉制藥近年來也有相應(yīng)產(chǎn)品獲批上市，甚至成功出海。
不難看出，綠葉制藥開辟的CNS新戰(zhàn)場(chǎng)已經(jīng)看到了曙光。
01 強(qiáng)化CNS產(chǎn)品線，綠葉制藥新獲批的這兩款CNS藥物，究竟能不能打？
6月11日，綠葉制藥自研的第二代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑棕櫚酸帕利哌酮注射液（美比瑞）獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于精神分裂癥急性期和維持期的治療。
精神分裂癥是一種慢性、高復(fù)發(fā)和高致殘性疾病，目前治療手段主要以口服藥物為主，分為第一代、第二代和第三代，其中第二代藥物由于安全性和療效更好，占據(jù)市場(chǎng)最大份額，已獲批藥物包括奧氮平、帕利哌酮、阿立哌唑等。
不過，口服藥物的痛點(diǎn)在于患者需每日給藥，常常出現(xiàn)中斷治療或自行減藥而導(dǎo)致病情反復(fù)的情況。而長(zhǎng)效針劑相比口服劑型可顯著改善患者的依從性。
綠葉制藥的美比瑞，是每月給藥一次的棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效針劑，極具依從性優(yōu)勢(shì)，其活性成分帕利哌酮是精神分裂癥治療的一線用藥，具有良好的改善精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能的作用。
從市場(chǎng)前景看，精神分裂癥患者人數(shù)龐大，在全球約有2400萬名患者，中國占了全球患者總數(shù)的1/3，高達(dá)約800萬名患者。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2023年全球抗精神病藥長(zhǎng)效針劑市場(chǎng)規(guī)模約為80億美元，其中帕利哌酮長(zhǎng)效針劑銷售額超過50億美元。
除抗精神分裂藥物外，帕金森病也是CNS領(lǐng)域的“必爭(zhēng)之地”。
一則，患者人數(shù)龐大，中國約有超過300萬名帕金森病患者，預(yù)計(jì)到2030年將增至500萬人；二則，由于當(dāng)前的藥物或手術(shù)治療均以改善癥狀為主，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈，導(dǎo)致帕金森病領(lǐng)域存在龐大的臨床未滿足需求。
因而，臨床提倡早診早治和長(zhǎng)期管理，以更好地改善癥狀，包括羅替高汀在內(nèi)的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑（DAs）是早發(fā)型帕金森病患者病程初期的首選藥物。
6月20日，綠葉制藥研發(fā)的金悠平——注射用羅替高汀緩釋微球（LY03003）獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療帕金森病。
金悠平是全球首個(gè)治療帕金森病的長(zhǎng)效緩釋微球制劑，每周給藥一次，也是目前更符合“持續(xù)多巴胺能刺激（CDS）”理念的周制劑。
與當(dāng)前已上市的、需要每日給藥的DAs藥物相比，金悠平克服了短效DAs藥物產(chǎn)生的非生理性的脈沖式刺激，顯示出明顯的緩釋制劑特征，7天內(nèi)可維持穩(wěn)定的羅替高汀釋放，保持穩(wěn)定的血藥濃度和連續(xù)多日的持續(xù)療效，從而真正實(shí)現(xiàn)CDS，減少藥物濃度波動(dòng)導(dǎo)致的癥狀波動(dòng)以及不良反應(yīng)。而且，每周一次的給藥頻率有助于提升患者依從性，更利于長(zhǎng)期管理。
02 為何開辟CNS新戰(zhàn)場(chǎng)？
CNS領(lǐng)域是綠葉制藥近年來的重要發(fā)力點(diǎn)，打造了多個(gè)技術(shù)平臺(tái)：新型制劑技術(shù)平臺(tái)、新分子實(shí)體技術(shù)平臺(tái)、生物抗體平臺(tái)等，其中新型制劑技術(shù)平臺(tái)包括長(zhǎng)效及緩釋技術(shù)、脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)、透皮釋藥技術(shù)。
可以看到，不同于一些國內(nèi)藥企爭(zhēng)相搶占仿制藥的常規(guī)策略，綠葉制藥選擇深耕高端劑型，走出了一條劑型或結(jié)構(gòu)改良的微創(chuàng)新道路。
基于這些技術(shù)平臺(tái)，綠葉制藥在CNS領(lǐng)域打造了一系列產(chǎn)品，除了前文所述的美比瑞、金悠平以外，還包括Rykindo（利培酮緩釋微球注射劑）、若欣林（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍?strong>思瑞康（富馬酸喹硫平片）及其緩釋片、治療阿爾茨海默病的利斯的明透皮貼劑（單日貼及多日貼）等，業(yè)務(wù)覆蓋全球80多個(gè)國家和地區(qū)，包括中美日和歐 洲在內(nèi)的主要醫(yī)藥市場(chǎng)以及更多高潛力國際新興市場(chǎng)。
其中，Rykindo（瑞可妥）是中國首個(gè)在美獲批的治療精神分裂癥的CNS新藥，若欣林是中國首個(gè)自研并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)用于治療抑郁癥的化藥1類創(chuàng)新藥。
憑借豐富的產(chǎn)品組合，2023年綠葉制藥實(shí)現(xiàn)CNS產(chǎn)品銷售收入約13.9億元，同比增長(zhǎng)14%，占公司總產(chǎn)品銷售收入比重約24.7%。
但這還不是終點(diǎn)，在CNS領(lǐng)域，綠葉制藥還有治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的VMAT2抑制劑（LY03015）等多個(gè)新藥在中國及海外市場(chǎng)同步開發(fā)。
綠葉制藥CNS領(lǐng)域在研產(chǎn)品線
圖片來源：公司官網(wǎng)
綠葉制藥選擇開辟CNS新戰(zhàn)場(chǎng)，在于這一領(lǐng)域患者人數(shù)龐大，是中國第四大藥品市場(chǎng)。
例如，若欣林針對(duì)的抑郁癥，影響著全球近3億人，其中中國約有5000萬名需要規(guī)范用藥治療的患者，使得若欣林在上市第一年就實(shí)現(xiàn)迅速銷售，成為中國CNS領(lǐng)域增長(zhǎng)最快的新藥，綠葉制藥預(yù)計(jì)該藥將成為銷售潛力達(dá)數(shù)十億元的暢銷產(chǎn)品；瑞可妥針對(duì)的精神分裂癥、躁郁癥，在全球分別影響約2400萬人、4000萬人，同樣有著巨大的商業(yè)價(jià)值。
值得一提的是，今年4月，專注長(zhǎng)效緩釋制劑技術(shù)的法國制藥公司Medincell，獲全球制藥巨頭艾伯維超19億美元押注，雙方共同開發(fā)和商業(yè)化6款長(zhǎng)效制劑。
Medincell專有的長(zhǎng)效制劑技術(shù)（BEPO）可以控制和保證藥物在幾天、幾周甚至幾個(gè)月內(nèi)以最佳治療劑量定期給藥。MNC巨頭的押注，無疑佐證了長(zhǎng)效制劑在CNS領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。
去年4月，Medincell和梯瓦共同開發(fā)的利培酮緩釋注射混懸液Uzedy獲FDA批準(zhǔn)上市，成為利培酮的第一個(gè)皮下長(zhǎng)效制劑，每隔1到2個(gè)月注射一次。Uzedy正是基于 MedinCell的BEPO技術(shù)進(jìn)行開發(fā)。
艾伯維在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的布局還不止于此。
神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域是艾伯維除免疫學(xué)以外的第二大收入來源，2023年貢獻(xiàn)收入約77.2億美元，同比增長(zhǎng)18.2%，是去年唯一實(shí)現(xiàn)正增長(zhǎng)的業(yè)務(wù)板塊。
其中，3款偏頭痛藥物Botox、Ubrelvy、Qulipta分別實(shí)現(xiàn)銷售額29.91億美元、8.15億美元、4.08億美元，精神分裂癥藥物Vraylar、帕金森病藥物Duodopa實(shí)現(xiàn)收入 27.59億美元、4.68億美元，同比增長(zhǎng)35.4%、2.3%。
隨著免疫學(xué)板塊的“藥王”Humira（修美樂）專利到期、業(yè)績(jī)承壓，艾伯維迫切需要新的業(yè)務(wù)線填補(bǔ)，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的價(jià)值尤為重要。
為此，艾伯維去年斥資87億美元收購Cerevel Therapeutics，囊括了一系列治療精神分裂癥、帕金森病和情緒障礙等多種疾病的潛在候選藥物。
除艾伯維外，近年來入局CNS領(lǐng)域的全球制藥巨頭也不在少數(shù)。
例如，2022年，輝瑞斥資116億美元收購Biohaven，拿下偏頭痛口服CGRP抑制劑Rimegepant；去年11月，默沙東以6.1億美元收購Caraway Therapeutics，布局退行性神經(jīng)疾病；百時(shí)美施貴寶（BMS）更是豪擲140億美元收購Karuna，拿下精神分裂癥藥物KarXT。
Rimegepant于2020年獲FDA批準(zhǔn)用于成人急性偏頭痛的治療，2023年銷售額達(dá)9.28億美元，相比2022年翻了4倍有余。輝瑞曾預(yù)測(cè)，Rimegepant年銷售額峰值將達(dá)到60億美元。
KarXT作為M1/M4毒蕈堿受體口服小分子激動(dòng)劑，是治療精神分裂癥的全新靶點(diǎn)，已經(jīng)向FDA提交上市申請(qǐng)，PDUFA日期為2024年9月25日，有望成為近幾十年來首個(gè)用于治療精神分裂癥的新機(jī)制藥物。
Evaluate預(yù)測(cè)，到2028年KarXT銷售額可達(dá)到28億美元。甚至有分析師認(rèn)為，如果KarXT后續(xù)能擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，包括用于阿茲海默病患者的精神病治療，銷售峰值年?duì)I收可達(dá)60億美元。
正是由于CNS領(lǐng)域具備大藥潛質(zhì)，吸引了綠葉制藥、眾多MNC巨頭入局，此外還有另一家擁有微球技術(shù)平臺(tái)的麗珠集團(tuán)/麗珠醫(yī)藥，以及東陽光藥、華海藥業(yè)、石藥集團(tuán)等國內(nèi)藥企。
在抗抑郁癥藥物領(lǐng)域，國內(nèi)藥企布局了多款1類新藥，包括東陽光藥的磷酸嘧替佐酮片（II/III期臨床）、廣為醫(yī)藥的GW117片劑（II期臨床）、華海藥業(yè)的鹽酸羥哌吡酮、豪森藥業(yè)/翰森制藥的HS-10353（II期臨床）、信立泰的SAL0114片（I/II期臨床）、石藥集團(tuán)的新型SNRIs類藥物鹽酸阿姆西汀腸溶片。
這幾年，隨著改良型新藥、新機(jī)制藥物的接連突破，CNS領(lǐng)域的市場(chǎng)空間不斷被打開，同時(shí)也給入局CNS領(lǐng)域的綠葉制藥帶來了更大的想象空間。
當(dāng)然，藥物獲批還不是終點(diǎn)，綠葉制藥能否證明自己、驗(yàn)證商業(yè)價(jià)值，還需CNS治療產(chǎn)品商業(yè)化的兌現(xiàn)。
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