近日，Stemline Therapeutics（美納里尼全資子公司）/SciClone Pharmaceuticals（賽生藥業(yè)）遞交的「Elacestrant片」臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。
近日，Stemline Therapeutics（美納里尼全資子公司）/SciClone Pharmaceuticals（賽生藥業(yè)）遞交的「Elacestrant片」臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。
Elacestrant（艾拉司群）是一款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），2023年1月被FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后女性和成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些既往至少接受過(guò)一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，并伴有雌激素受體1基因（ESR1）突變的雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性,商品名為Orserdu。
2023年2月，乳腺癌NCCN指南更新至Version 2.2023作出相應(yīng)推薦：新增“FDA批準(zhǔn)的口服SERD藥物Elacestrant作為其他推薦方案的2A類(lèi)證據(jù)治療HR+、HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌”。
作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服SERD，業(yè)界非?？春肙rserdu，預(yù)計(jì)其2023年銷(xiāo)售額將至少達(dá)到1.75億美元。
Elacestrant由Radius Health研發(fā)，2020年美納里尼獲得其全球許可。2023年11月，賽生藥業(yè)與美納里尼簽訂獨(dú)家許可及合作協(xié)議，獲得Elacestrant在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。
乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的癌癥。據(jù)GLOBOCAN 2022發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年全球乳腺癌年新發(fā)病例數(shù)達(dá)231萬(wàn)，死亡病例數(shù)達(dá)67萬(wàn)。激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常見(jiàn)的亞型，約占所有乳腺癌的70%。
內(nèi)分泌治療是HR+乳腺癌重要的治療方式，臨床常用藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、選擇性雌激素受體降解劑（SERD，如氟維司群）和芳香化酶抑制劑（AI，如來(lái)曲唑、阿那曲唑和依西美坦）等。其中SERM如他莫昔芬，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，在靶器官內(nèi)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ER，阻斷雌激素與ER的結(jié)合發(fā)揮作用。SERD通過(guò)與癌細(xì)胞表面的ER相結(jié)合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)它們被細(xì)胞正常的蛋白降解機(jī)制降解，從而降低ER水平，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。僅從作用機(jī)制上看，SERD優(yōu)于SERM。AI通過(guò)抑制雌激素生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，但由于ESR1突變可導(dǎo)致ER不依賴(lài)于雌激素而異?；罨?，這導(dǎo)致AI耐藥或者療效不佳。
上述三類(lèi)內(nèi)分泌治療藥物中，SERD獲批品種最少，僅兩款，即氟維司群和艾拉司群，這兩款藥物獲批時(shí)間間隔超20年。其中原研氟維司群（商品名：Faslodex）由阿斯利康（AZ）研發(fā)，最早于2002年4月被FDA批準(zhǔn)單藥用于抗雌激素藥物（如他莫昔芬）治療后病情仍趨惡化的絕經(jīng)后ER+乳腺癌，隨后又被批準(zhǔn)單藥一線治療絕經(jīng)期HR+、HER2-晚期乳腺癌。此外，F(xiàn)aslodex還被批準(zhǔn)聯(lián)合多種藥物用于治療乳腺癌，如聯(lián)合ATK抑制劑Truqap（Capivasertib）用于治療接受內(nèi)分泌治療期間或之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，且存在一個(gè)或多個(gè)PIK3CA、AKT1或PTEN基因改變的成人HR+、HER2-乳腺癌；聯(lián)合CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）用于接受內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者；聯(lián)合CDK4/6抑制劑Verzenio(阿貝西利）用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性HR+、HER2-乳腺癌女性患者。此外，F(xiàn)aslodex聯(lián)合PI3K抑制劑Inavolisib（GDC-0077）和哌柏西利治療HR+、HER2-，且攜帶PIK3CA突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者的NDA正在接受FDA優(yōu)先審查。
Faslodex曾是銷(xiāo)售額超10億美元的重磅品種，但隨著專(zhuān)利到期，仿制藥的獲批上市，其銷(xiāo)售額急劇下滑，已由2018年的10.28億美元下降至2023年的2.97億美元。
艾拉司群是全球批準(zhǔn)的第二款SERD。已公布的III期臨床研究EMERALD結(jié)果顯示：在內(nèi)分泌治療耐藥的ESR1突變患者中，艾拉司群組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為3.8個(gè)月，而氟維司群或AI組為1.9個(gè)月，艾拉司群組12個(gè)月PFS率達(dá)26.8%，而氟維司群或AI組為8.2%。此外，艾拉司群在臨床使用上有一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)，即口服給藥，而氟維司群需通過(guò)肌肉注射給藥。
在研SERD進(jìn)展,多款進(jìn)入III期臨床
SERD是藥企爭(zhēng)相布局的熱門(mén)領(lǐng)域，目前全球還有多款在研，詳見(jiàn)下表。與氟維司群不同，在研SERD幾乎全通過(guò)口服給藥。藥物類(lèi)型上，除了小分子化藥，在研在研SERD還涉及PROTAC降解劑，如ARV-471。
全球部分在研SERD
資料來(lái)源：公開(kāi)資料、藥渡數(shù)據(jù)
研發(fā)進(jìn)度上，多款SERD進(jìn)入III期臨床。
羅氏的Giredestrant是一種高效、非甾體類(lèi)口服SERD，臨床前療效優(yōu)于氟維司群等藥物，耐受性良好，在ESR1突變和既往接受過(guò)氟維司群治療的晚期乳腺癌患者中單藥治療或與哌柏西利聯(lián)合使用時(shí)顯示出良好的抗腫瘤活性。
禮來(lái)的Imlunestrant是一款口服SERD，并具有單純拮抗性。其專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用于在整個(gè)給藥期間提供持續(xù)的雌激素受體靶點(diǎn)抑制，而不受ESR1突變狀態(tài)的影響。I期臨床試驗(yàn)中，Imlunestrant在接受過(guò)多種前線療法的乳腺癌患者中獲得早期積極療效。目前，Imlunestrant正在進(jìn)行EMBER-3、 EMBER-4兩項(xiàng)大型全球III期臨床，其中EMBER-3研究旨在比較Imlunestrant+研究者選擇的內(nèi)分泌療法、Imlunestrant+阿貝西利相較Imlunestrant單藥治療ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS是否改善。EMBER-4研究旨在評(píng)估Imlunestrant輔助治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌療法，在既往接受2至5年輔助內(nèi)分泌治療的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者中的療效和安全性。此外，禮來(lái)還在探索Imlunestrant聯(lián)合阿貝西利和LOXO-783（PI3Kα H1047R抑制劑）的潛力。
阿斯利康的Camizestrant是新一代口服SERD和純ERα拮抗劑，在一系列臨床前模型（包括具有ER激活突變的模型）中顯出抗癌活性。I期研究SERENA-1結(jié)果顯示：Camizestrant單獨(dú)給藥或聯(lián)合哌柏西利給藥時(shí)，Camizestrant耐受性良好，且具有良好的抗腫瘤作用。SERENA-2研究探索性分析顯示：Camizestrant在早期和持續(xù)抑制雌激素受體基因突變（ESR1m）ctDNA方面均優(yōu)于氟維司群，并且早期ESR1m ctNDA水平減少≥50%與Camizestrant治療的PFS延長(zhǎng)相關(guān)。SERENA-3研究顯示：75mg Camizestrant可實(shí)現(xiàn)最大程度的ER降解和Ki67抑制。此外，Camizestrant聯(lián)合哌柏西利或阿貝西利一線治療ESR1突變、ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌、以及聯(lián)合哌柏西利一線治療ER+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的兩項(xiàng)3期臨床正在進(jìn)行中。
賽諾菲的Amcenestrant是一種優(yōu)化的口服SERD，但由于其單藥治療既往接受過(guò)激素治療的ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2期臨床試驗(yàn)AMEERA-3、以及其聯(lián)合哌柏西利治療晚期一線ER+、HER2-晚期乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)AMEERA-5的失敗，賽諾菲2022年終止了Amcenestrant的全球開(kāi)發(fā)。
Olema Oncology的OP-1250是一款兼具完全雌激素受體拮抗劑（CERAN）和SERD活性的口服小分子，能有效且完全地抑制ER（AF1和AF2轉(zhuǎn)錄激活域）的活性，阻斷ER驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄活性，抑制ER驅(qū)動(dòng)的乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)ER降解。已公布的OP-1250治療晚期ER+、HER2-乳腺癌的首個(gè)I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：OP-1250表現(xiàn)出極好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，支持每日給藥1次，且具有良好的耐受性和明確的療效信號(hào)。2022年7月，該藥被FDA授予快速通道資格，用于治療此前接受一種或多種內(nèi)分泌療法（至少一種療法結(jié)合了CDK4/6抑制劑）后疾病進(jìn)展的ER+、HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
Arvinas與輝瑞共同開(kāi)發(fā)的ARV-471是一款可誘導(dǎo)ER活性降解的強(qiáng)效、選擇性、口服可生物利用的PROTAC蛋白降解劑。臨床前研究顯示：ARV-471可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)降解幾乎所有的ER分子，并在許多ER驅(qū)動(dòng)的動(dòng)物腫瘤模型中，引起腫瘤大量的縮小。而且，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理氟維司群相比，ARV-471無(wú)論是作為單一藥物還是與CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，均顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。
最新公布的ARV-471治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+、HER2-乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)VERITAC隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示：所有患者的臨床獲益率（CBR）為38%，其中針對(duì)ESR1野生型患者的CBR為20%，針對(duì)ESR1突變型患者的CBR為51.2%。不過(guò)ARV-471針對(duì)所有患者的CBR與前兩年公布的數(shù)據(jù)相比較低。
ARV-471聯(lián)合哌柏西利治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+、HER2-乳腺癌的Ib期臨床試驗(yàn)ARV-471-mBC-101數(shù)據(jù)顯示：所有患者的CBR為63%，其中ESR1突變患者的CBR為72%，ESR1野生型患者的CBR為53%。當(dāng)使用3期試驗(yàn)推薦劑量（RP3D）200 mg時(shí)，CBR為67%，其中ESR1突變患者的CBR為79%，ESR1野生型患者的CBR為43%。在31例可評(píng)估患者中，ORR為42%。在15名可評(píng)估的接受RP3D的患者中，ORR為53%，其中ESR1突變患者的ORR為60%，ESR1野生型患者的ORR為40%?；颊叩闹形籔FS為11.2個(gè)月。接受RP3D治療的患者的mPFS為13.9個(gè)月，其中ESR1突變患者的mPFS為13.9個(gè)月，ESR1野生型患者的中位PFS為11.2個(gè)月。此外，在所有vepdegestrant劑量組中，無(wú)論ESR1突變狀態(tài)如何，患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平在經(jīng)過(guò)一個(gè)治療周期后顯著降低（平均變化-98.9%）；在RP3D劑量下，ESR1突變型患者的ctDNA在7個(gè)治療周期中持續(xù)下降。
目前，ARV-471單藥二線治療ER+、HER2-乳腺癌，以及聯(lián)合哌柏西利二線治療ER+、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
益方生物的D-0502是其自主研發(fā)的一款口服SERD，臨床前研究和臨床研究均顯示其具有優(yōu)良的抗腫瘤活性及安全性。已公布的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：D-0502單藥治療ER+、HER2-女性乳腺癌安全性良好，并初步展現(xiàn)出可喜的抗腫瘤效果——CBR為47.1%，ORR為15.7%。在與氟維司群CONFIRM研究相似的受試者中，D-0502單藥治療的CBR為50.0%，ORR為12.5%，DCR為70.0%，中位PFS為7.4個(gè)月。目前，D-0502針對(duì)既往經(jīng)治ER+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，D-0502還被開(kāi)發(fā)聯(lián)合哌柏西利治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+、HER2-乳腺癌。
除了上述藥物，還有多款在研SERD處于I期臨床,這些藥物大多由我國(guó)藥企開(kāi)發(fā)。其中海正藥業(yè)的HS234是一種口服SERD，同時(shí)兼?zhèn)滢卓购痛龠M(jìn)雌激素受體降解的作用。先聲藥業(yè)的SIM0270是新一代口服SERD，具有高活性、高血腦屏障通透性和良好的安全性。
鑒于乳腺癌患者群體的逐年攀升，SERD的市場(chǎng)規(guī)模也將同步增長(zhǎng)。弗羅斯特沙利文分析，2030年全球SERD市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到66億美元，其中中國(guó)市場(chǎng)達(dá)到86億元。然而，目前全球已獲批的SERD藥物屈指可數(shù)，原研氟維司群的市場(chǎng)規(guī)模隨著專(zhuān)利到期，仿制藥的獲批上市急速驟減。艾拉司群有望憑借口服、臨床效果優(yōu)勢(shì)，逐步侵蝕氟維司群市場(chǎng)。縱觀在研SERD，多款進(jìn)入III期臨床，但整體試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不十分亮眼，未來(lái)誰(shuí)將率先出線還無(wú)法預(yù)測(cè)。不過(guò)在研SERD不斷優(yōu)化，除了小分子，還包括PROTCA降解劑，而且部分在研SERD還具有雌激素受體拮抗劑活性。期待在藥企的不懈堅(jiān)持下，SERD市場(chǎng)早日迎來(lái)新生力量。
參考資料：
1.《益方生物D-0502治療ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌Ib期研究結(jié)果亮相2023 SABCS》.益方生物.2023年12月08日
2.《2023 ESMO｜邵志敏教授：未來(lái)可期，口服SERD藥物Camizestrant將成為乳腺癌內(nèi)分泌治療新方法》.醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道.2023年10月23日
3.《口服SERD桂冠難奪！賽諾菲、羅氏相繼失敗，益方生物加入競(jìng)爭(zhēng)》.同寫(xiě)意.2022年04月28日
4.《AZ、禮來(lái)、益方……群雄逐鹿SERD口服藥》.一度醫(yī)藥.2023年03月09日
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